Vioxx bei 93-j Patientin?

**M.f.ungt.** · 16.06.2004, 00:23

RE: Vioxx bei 93-j Patientin?

Hallo, liebe Dorle,

nachstehend das Fachinfo zu VIOXX Tabletten (mit 2 persönlichen Anmerkungen im Text)

MfG
MfU

4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete Behandlung von Symptomen bei Reizzuständen degenerativer Gelenkerkrankungen (Arthrosen) oder rheumatoider Arthritis (chronischer Polyarthritis) bei Erwachsenen.
4.2 Dosierung
Art und Dauer der Anwendung
VIOXX wird oral angewendet.
VIOXX kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.
VIOXX sollte nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln mit dem gleichen Wirkstoff
(Rofecoxib) eingenommen werden. Degenerative Gelenkerkrankungen. Empfohlen wird für Erwachsene eine Initialdosis von 12,5 mg Rofecoxib einmal pro Tag. Manche Patienten können einen zusätzlichen therapeutischen Nutzen bei einer Dosissteigerung auf 25 mg einmal pro Tag erzielen. Eine Tagesdosis von 25 mg Rofecoxib sollte nicht überschritten werden. Rheumatoide Arthritis Empfohlen wird eine Dosis von 25 mg Rofecoxib
einmal pro Tag. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde keine signifikante Steigerung der Wirksamkeit bei Anwendung einer Tagesdosis von 50 mg (das Zweifache der empfohlenen Tageshöchstdosis) im Vergleich zu der Tagesdosis von 25 mg gesehen.
Die empfohlene Tageshöchstdosis beträgt 25 mg Rofecoxib.
Ältere Patienten:
Bei älteren Patienten sollte eine Dosiserhöhung von 12,5 mg auf 25 mg pro Tag mit
Vorsicht erfolgen.
Niereninsuffizienz:
Bei Patienten mit degenerativen Gelenkerkrankungen und einer Kreatinin-Clearance
von 30 – 80 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe 4.4 Warnhinweise
und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften).
Die Datenlage zur Anwendung bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und einer Kreatinin-
Clearance von 30 – 80 ml/min ist derzeit begrenzt.
Leberinsuffizienz:
Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 – 6) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7 – 9 oder Serum-Albumin 25 – 35 g/l) soll die niedrigste empfohlene Tagesdosis von
12,5 mg nicht überschritten werden. Klinische Erfahrungen sind insbesondere bei
Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz begrenzt und daher ist Vorsicht angeraten (siehe
4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und 5.2 Pharmakokinetische
Eigenschaften).
Anwendung bei Kindern: VIOXXy ist zur Behandlung von Kindern nicht geeignet.
4.3 Gegenanzeigen
Rofecoxib ist kontraindiziert bei:
– Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit
gegen einen der Bestandteile des Arzneimittels
– Patienten mit aktivem peptischen Ulkus oder gastrointestinaler Blutung
– Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Score)
– Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von 30 ml/min
– Patienten, bei denen Symptome von Asthma sowie akute Rhinitis, Nasenschleimhautschwellungen, angioneurotisches Ödem oder Urtikaria nach der Anwendung von Acetylsalicylsäure oder anderen nicht steroidalen Antirheumatika
(NSAIDs) auftraten
– im letzten Trimenon der Schwangerschaft und in der Stillzeit (siehe 4.6 Anwendung
während Schwangerschaft und Stillzeit
und 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit)
– Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen
– Patienten mit schwerer dekompensierter
Herzinsuffizienz.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Renale Prostaglandine können bei der Aufrechterhaltung der Nierenperfusion eine
kompensatorische Rolle spielen. Bei bestehender Verminderung der Nierenperfusion
könnte durch Verabreichung von Rofecoxib die Prostaglandinsynthese gehemmt und
damit die Nierenperfusion sekundär reduziert werden, wodurch es zu einer Einschränkung
der Nierenfunktion kommen könnte. Eine besondere Gefahr für eine solche Reaktion
besteht bei Patienten mit bereits bestehender signifikant eingeschränkter Nierenfunktion
sowie bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz oder Leberzirrhose.
Bei diesen Patienten sind Verlaufskontrollen der Nierenfunktion angeraten.
Bei erheblicher Dehydratation ist eine Behandlung mit Rofecoxib nur unter Vorsicht
einzuleiten. Es empfiehlt sich, betroffene Patienten vor Beginn der Therapie mit Rofecoxib
zu rehydrieren. Bei Patienten wurden unter der Einnahme von Rofecoxib Flüssigkeitseinlagerungen, Ödeme und Hypertonie beobachtet. Diese Effekte scheinen dosisabhängig zu sein und werden vermehrt unter Langzeitbehandlung mit Rofecoxib und unter höheren therapeutischen Dosen beobachtet. Die Meldefrequenz von Hypertonie unter Rofecoxib entspricht der unter anderen NSAIDs in vergleichbaren Dosierungen oder ist gelegentlich geringfügig höher. Da die Behandlung mit Rofecoxib zu Flüssigkeitseinlagerungen führen kann, ist besondere Vorsicht bei Patienten mit anamnestisch bekannter Herzinsuffizienz, Linksherzdysfunktion oder Hypertonie sowie bei Patienten mit bestehenden Ödemen anderer Ursache angezeigt. Bei diesen Patienten ist die Behandlung mit Rofecoxib mit der niedrigsten empfohlenen Dosis einzuleiten. (Siehe 4.5 Wechselwirkungen
mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen.)
Selektive COX-2-Hemmer sind aufgrund der fehlenden Wirkung auf die Thrombozyten
kein Ersatz für Acetylsalicylsäure für die kardiovaskuläre Prophylaxe. Rofecoxib, ein Vertreter dieser Substanzklasse, hemmt nicht die Thrombozytenaggregation. Deshalb sollten
thrombozytenaggregationshemmende Therapien nicht abgesetzt und, falls therapeutisch
erforderlich bei Patienten mit vorbestehendem Risiko für das Auftreten von kardiovaskulären
oder anderen thrombotischen Ereignissen oder entsprechenden Erkrankungen in der Anamnese, in Betracht gezogen werden (siehe 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften).
Aufgrund des oben erwähnten pharmakodynamischen Profils selektiver COX-2-Hemmer
ist besondere Vorsicht bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung in der Anamnese
angebracht. Geeignete Maßnahmen sind zu ergreifen und die Therapie mit Rofecoxib
sollte beendet werden, wenn klinisch eine symptomatische Verschlechterung des
Zustandes dieser Patienten zu beobachten ist. Die fehlende Wirkung selektiver COX-
2-Hemmer auf die Thrombozytenaggregation sollte auch bei Patienten mit zerebrovaskulärer
Erkrankung in der Anamnese berücksichtigt werden.
Die Anwendung von Rofecoxib bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit renaler, hepatischer oder kardialer Dysfunktion muss unter geeigneter ärztlicher Kontrolle erfolgen.
In klinischen Studien entwickelten unter Behandlung mit Rofecoxib einige Patienten
Magen-Darm-Perforationen, -Ulzera oder -Blutungen (PUB). Patienten mit PUB in der
Anamnese
sowie Patienten über 65 Jahre haben ein höheres Risiko für das Auftreten
von PUB.
Sofern nichts Gegenteiliges ausdrücklich betont oder aus dem Zusammenhang ersichtlich ist, gelten die nachfolgend für VIOXX gemachten Angaben für alle hier aufgeführten
Darreichungsformen von Rofecoxib.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Bei Patienten unter Dauertherapie mit Warfarin kam es unter 25 mg/die Rofecoxib zu
einer ca. 8%igen Erhöhung der Prothrombinzeit/INR - angegeben in der International
Normalized Ratio (INR2). Bei Patienten, die Rofecoxib in den empfohlenen klinischen
Dosen gleichzeitig mit Warfarin erhielten, wurde über Erhöhungen der INR berichtet,
die zum Abbruch der Therapie mit Warfarin führten, wobei in einigen Fällen die Aufhebung
der Gerinnungshemmung erforderlich wurde. Es liegen zudem Einzelberichte über
Erhöhungen der INR bei Patienten unter Therapie mit Rofecoxib und dem Antikoagulans
Fluindion vor. Deshalb muss bei Patienten, die auf ein orales Antikoagulans eingestellt
sind, die Prothrombinzeit insbesondere während der ersten Tage nach Beginn der
Therapie mit Rofecoxib oder Dosisänderung von Rofecoxib engmaschig überwacht werden.
Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Hypertonie kam es bei gleichzeitiger Verabreichung
von 25 mg/die Rofecoxib und einem ACE-Hemmer (Benazepril 10 – 40 mg/die)
über 4 Wochen zu einer geringfügigen Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung
(Anstieg des arteriellen Mitteldrucks um durchschnittlich 2,8 mmHg) verglichen
mit den Werten unter alleiniger ACE-Hemmer-Gabe. Wie bei anderen Cyclooxygenase-
Hemmern auch kann die gleichzeitige Anwendung von Rofecoxib und einem ACEHemmer
bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu einer weiteren
Verschlechterung der Nierenfunktion führen, die in den meisten Fällen reversibel ist. Diese
Wechselwirkungen müssen bei gleichzeitiger Anwendung von Rofecoxib und ACEHemmern
beachtet werden. Die gleichzeitige Anwendung von nicht steroidalen Antirheumatika (NSAIDs) kann ebenfalls die blutdrucksenkende Wirkung von Betablockern und Diuretika sowie andere Wirkungen von Diuretika abschwächen. Es liegen weder Daten über mögliche Wechselwirkungen bei gemeinsamer Anwendung von Rofecoxib mit Betablockern noch bei
gemeinsamer Anwendung von Rofecoxib mit Diuretika vor. Unter Steady-State-Bedingungen hatten 50 mg Rofecoxib einmal pro Tag verabreicht keinen Einfluss auf die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure. Die gemeinsame Anwendung von Rofecoxib mit höher dosierter Acetylsalicylsäure oder anderen nicht steroidalen Antirheumatika ist zu vermeiden. Die gemeinsame Gabe von nicht steroidalen Antirheumatika mit Ciclosporin oder Tacrolimus kann die nephrotoxische Wirkung von Ciclosporin und Tacrolimus verstärken. Bei gemeinsamer Gabe von Rofecoxib mit einem dieser Arzneistoffe sollte die Nierenfunktion überwacht werden.
Pharmakokinetische Wechselwirkungen Wirkung von Rofecoxib auf die Pharmakokinetik
anderer Arzneimittel Die Plasmakonzentration von Lithium kann durch nicht steroidale Antirheumatika erhöht werden. Nach Markteinführung wurden unter Rofecoxib Fälle von Erhöhung der Lithium-Plasmakonzentration berichtet.
Die Gabe von VIOXX in Dosierungen von 12,5 mg, 25 mg und 50 mg einmal pro Tag
über 7 Tage hatte bei Patienten, die wegen rheumatoider Arthritis eine einmalige wöchentliche Methotrexat-Dosis von 7,5 mg bis 20 mg erhielten, keinen signifikanten Effekt
auf die Methotrexat-Plasmakonzentration (AUC 24 h). Unter Gabe von 75 mg Rofecoxib
einmal pro Tag (d. h. der 3- bis 6fachen bei arthrotischen Reizzuständen empfohlenen
Dosis) über 10 Tage kam es bei Patienten, die wegen rheumatoider Arthritis (RA)
7,5 – 15 mg Methotrexat pro Woche erhielten, zu einem Anstieg der Methotrexat- Plasmakonzentration (AUC – 24 h) um 23 %. Bei gleichzeitiger Anwendung von Rofecoxib
und Methotrexat müssen daher die Patienten bezüglich toxischer Methotrexatwirkungen
überwacht werden. In pharmakokinetischen Studien wurden keine Wechselwirkungen mit Digoxin beobachtet. Jedoch sollten Risikopatienten für eine Digoxin-Intoxikation bei gleichzeitiger Anwendung von Rofecoxib und Digoxin überwacht werden.
In-vivo-Daten über Wechselwirkungen zwischen Rofecoxib und Warfarin und zwischen
Rofecoxib und Theophyllin lassen vermuten, dass CYP1A2 durch Rofecoxib leicht gehemmt
wird. Deshalb sollte die gleichzeitige Gabe von Rofecoxib und anderen Arzneimitteln,
die hauptsächlich über CYP1A2 metabolisiert werden (z. B. Tacrin, Zileuton, Olanzapin
und Clozapin), nur unter Vorsicht erfolgen. Unter Gabe von Rofecoxib 12,5 mg, 25 mg
und 50 mg einmal täglich über 7 Tage kam es bei gesunden Probanden, die eine einmalige
Dosis von 300 mg Theophyllin erhielten, zu einem Anstieg der Theophyllin-Plasmakonzentration (AUC –x) um 38 – 60 %. Bei Patienten, die mit Theophyllin behandelt
werden, sollte daher eine angemessene Überwachung der Theophyllin-Plasmakonzentration
zu Beginn oder bei Dosisänderung der Therapie mit Rofecoxib erfolgen. Am Menschen wurde das Potenzial von Rofecoxib bezüglich einer Hemmung bzw. Induktion der CYP3A4-Aktivität in Studien mittels oralem Midazolam-Test und intravenösem Erythromycin-Atemtest untersucht. Rofecoxib (25 mg/die über 12 Tage) rief eine mäßige Induktion des über CYP3A4 katalysierten Metabolismus von Midazolam hervor, wobei die Fläche unter der Kurve (AUC) von Midazolam um 30 % abnahm. Diese Reduktion wird höchstwahrscheinlich durch eine Erhöhung des First-Pass-Metabolismus aufgrund der Induktion der intestinalen
CYP3A4-Aktivität durch Rofecoxib verursacht. Es konnte kein signifikanter Unterschied zwischen Rofecoxib (75 mg/die über 14 Tage) und Placebo bei der Demethylierung von
Erythromycin festgestellt werden. Das lässt darauf schließen, dass keine Induktion der
hepatischen CYP3A4-Aktivität stattfindet. Obwohl Rofecoxib eine leichte Induktion der
intestinalen CYP3A4-Aktivität hervorruft, ist es nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik
von Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert werden, in klinisch
relevantem Ausmaß beeinflusst wird. Vorsicht ist jedoch bei der gleichzeitigen
Verordnung von CYP3A4-Substraten angezeigt. In Studien zur Abklärung von Arzneimittelwechselwirkungen hatte Rofecoxib keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Prednison/Prednisolon oder oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol/Norethisteron 35/1).
In-vitro-Studien lassen vermuten, dass Rofecoxib die Cytochrome P450 2C9, 2C19, 2D6
oder 2E1 nicht hemmt; jedoch liegen keine In-vivo-Daten vor.
Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Rofecoxib
Die Metabolisierung von Rofecoxib erfolgt hauptsächlich über die Reduktion zu cisund
trans-Dihydro-Rofecoxib (in Form von Hydroxysäuren). Ist kein starker Induktor des
Cytochrom P450 (CYP) vorhanden, spielt der durch CYP katalysierte Stoffwechselweg
keine maßgebliche Rolle für den Metabolismus von Rofecoxib.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rofecoxib und Rifampicin, einem starken CYPEnzym-
Induktor, kam es jedoch zu einer ca. 50%igen Abnahme der Plasmakonzentration
von Rofecoxib. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rofecoxib mit Substanzen, die
2 Die INR wird berechnet aus der gemessenen Prothrombinzeit, einem bevölkerungsspezifischen Normwert und einem reagenzspezifischen Referenzfaktor.
Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel den Metabolismus in der Leber stark anregen, kann daher die Verordnung der höheren Wirkstärke von 25 mg Rofecoxib angeraten
sein.
Die Anwendung von Ketoconazol (einem starken CYP3A4-Inhibitor) beeinflusste die
Pharmakokinetik von Rofecoxib nicht. Cimetidin oder Antazida hatten keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Rofecoxib.
4.6 Anwendung während Schwangerschaft
und Stillzeit
Schwangerschaft
Wie für andere COX-2-Hemmer wird die Anwendung von Rofecoxib für Frauen, die eine
Schwangerschaft planen, nicht empfohlen (siehe 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften).
Die Anwendung von Rofecoxib während des letzten Trimenons der Schwangerschaft ist
kontraindiziert, da es wie bei der Gabe von anderen Prostaglandinsynthese-Hemmern
auch zu Wehenschwäche und zu einem vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus
Botalli führen kann (siehe 4.3 Gegenanzeigen). Adäquate und gut kontrollierte klinische Studien zur Anwendung von Rofecoxib bei schwangeren Frauen liegen nicht vor. Rofecoxib
sollte deshalb im ersten und zweiten Trimenon der Schwangerschaft nur dann angewendet
werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Patientin die möglichen Risiken
für den Feten rechtfertigt (siehe 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit).
Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Rofecoxib in die Muttermilch übergeht. Rofecoxib geht in die
Milch säugender Ratten über. Frauen, die Rofecoxib einnehmen, dürfen nicht stillen
(siehe 4.3 Gegenanzeigen und 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Patienten, bei denen unter der Behandlung mit Rofecoxib Benommenheit, Schwindelgefühl
oder Schläfrigkeit auftreten, sollten weder Auto fahren noch Maschinen bedienen.
Also bitte nicht zur diabetischen Oma fahren, sondern sie am besten nach Quakeenbrück in Diabeteszentrum verbringen, liebe Dorle, ja ??
4.8 Nebenwirkungen
Im Rahmen der klinischen Prüfungen wurde die Unbedenklichkeit von Rofecoxib an rund
11.600 Patienten untersucht, wobei etwa 1.000 Patienten ein Jahr oder länger behandelt
wurden. Nachfolgende Nebenwirkungen wurden mit größerer Häufigkeit als unter Placebo in klinischen Studien mit 12,5 mg oder 25 mg Rofecoxib bei Patienten, die bis zu sechs Monate
lang behandelt wurden, oder nach Markteinführung berichtet.
Blut- und Lymphsystem:
Häufig:
Verminderung des Hämatokrit.
Gelegentlich:
Verminderung des Hämoglobins, Verminderung der Erythrozyten- und Leukozytenzahl.
Sehr selten: Aplastische Anämie, Panzytopenie, Thrombozytopenie.
Immunsystem:
Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Angioödem und Urtikaria, anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen und Vaskulitis.
Stoffwechsel:
Gelegentlich: Gewichtszunahme.
Psychische Störungen:
Gelegentlich: Depression, Konzentrationsstörungen. Sehr selten: Angstgefühl, Verwirrtheit, Halluzinationen.
Nervensystem: Häufig:
Benommenheit, Kopfschmerzen.Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Vertigo.
Sehr selten: Verschlechterung einer Epilepsie, Parästhesien. Einzelfälle: Aseptische Meningitis.
Augen:
Sehr selten: Verschwommensehen. Ohr und Innenohr: Gelegentlich: Tinnitus.
Herz: Sehr selten: Herzinsuffizienz, Palpitationen, Lungenödem. Einzelfälle:
Myokardinfarkt (Kausalzusammenhang nicht nachgewiesen).
Gefäße:
Häufig: Hypertonie. Einzelfälle: Zerebrovaskulärer Insult (Kausalzusammenhang
nicht nachgewiesen), hypertensive Krise.
Atemwege: Gelegentlich: Dyspnoe. Sehr selten: Bronchospasmus.
Verdauungstrakt:
Häufig: Bauchschmerzen, Sodbrennen, Oberbauchbeschwerden, Diarrhö, Übelkeit,
Ach hier fällt mir gerade ein, dass ich Ihnen die Frage nach dem Wismuth nicht beantwortet habe, können Sie mir das bitte verzeihen, liebe Dorle ?)
Dyspepsie. Gelegentlich: Flatulenz, Obstipation, Ulzerationen der Mundschleimhaut, Erbrechen, Blähungen mit krampfartigen Beschwerden, Säurereflux. Selten: Magen-Darm-Perforationen, -Ulzera und -Blutungen (vorwiegend bei älteren Patienten),
Gastritis.
Sehr selten: Verschlechterung einer entzündlichen Darmerkrankung, Kolitis.
Einzelfälle: Pankreatitis. Leber, Galle: Häufig: Erhöhung der Alaninaminotransferase (ALT)
und Erhöhung der Aspartataminotransferase (AST). Gelegentlich: Erhöhung der alkalischen Phosphatase. Sehr selten: Lebertoxizität einschließlich Hepatitis mit
oder ohne Ikterus. Einzelfälle: Leberversagen. (Siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung.)
Haut/Hautanhangsgebilde:
Häufig: Pruritus. Gelegentlich: Ekzem, atopische Dermatitis. Sehr selten:
Haarausfall, Photosensibilitätsreaktionen. Einzelfälle: Haut- und Schleimhautreaktionen und
schwere Hautreaktionen einschließlich Stevens- Johnson-Syndrom und toxische epidermale
Nekrolyse (Lyell-Syndrom).
Muskeln/Skelett: Gelegentlich: Muskelkrämpfe. Urogenitalsystem: Gelegentlich:
Erhöhung des Harnstoff-Stickstoffs (BUN), Erhöhung des Serum-Kreatinins, Proteinurie.
Sehr selten: Hyperkaliämie, Niereninsuffizienz einschließlich Nierenversagen, nach Absetzen der Therapie in der Regel reversibel (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für
die Anwendung). Einzelfälle: Interstitielle Nephritis. Funktionsstörungen der Fortpflanzungsorgane und der Brust: Sehr selten: Menstruationsstörungen.
Allgemein: Häufig: Ödeme/Flüssigkeitseinlagerungen. Gelegentlich:
Asthenia/Müdigkeit, Schmerzen im Brustkorb. In klinischen Studien war das Nebenwirkungsprofil vergleichbar bei Patienten, die über ein Jahr oder länger mit Rofecoxib behandelt wurden. Nephrotisches Syndrom wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von anderen NSAIDs berichtet und kann für Rofecoxib nicht ausgeschlossen werden.
4.9 Überdosierung In den klinischen Studien zeigten sich unter Einmalgabe von Rofecoxib in einer Dosis von bis zu 1.000 mg sowie unter wiederholter Verabreichung von bis zu 250 mg/die über 14 Tage keine gravierenden toxischen Wirkungen.
Im Fall einer Überdosierung sind die üblichen unterstützenden Maßnahmen, wie z. B.
die Entfernung des noch nicht resorbierten Magen-Darminhalts, die klinische Überwachung
sowie ggf. die Einleitung weiterer unterstützender Therapiemaßnahmen angezeigt.
Rofecoxib ist nicht durch Hämodialyse dialysierbar. Es ist nicht bekannt, ob Rofecoxib
durch Peritonealdialyse zu eliminieren ist.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiphlogistika,
Antirheumatika, nicht steroidale
Analgetika, Coxibe
ATC-Code: M01 AH02
Rofecoxib ist ein oral aktiver und, innerhalb des klinischen Dosierungsbereichs, selektiver
Cyclooxygenase-2(COX-2)-Hemmer. Die Cyclooxygenase ist verantwortlich für die Prostaglandinbildung. Es wurden zwei Isoformen, COX-1 und COX-2, identifiziert.
Die COX-1 wird in einer Reihe von Geweben konstitutiv exprimiert, wie z. B. im Magen, im
Darm, in den Nieren und in den Thrombozyten. Die COX-2 hingegen wird in wenigen
Geweben konstitutiv exprimiert, z. B. im Gehirn, in den Nieren und in den Fortpflanzungsorganen. Offenbar spielt die COX-2 bei der Ovulation, der Implantation, beim
Verschluss des Ductus arteriosus und bei Funktionen des Zentralnervensystems Fieberinduktion, Schmerzempfindung, kognitive Funktionen) eine Rolle. Die COX-2 könnte
bei der Abheilung von experimentell induzierten Ulzera im Tierversuch eine Rolle spielen.
Auch beim Menschen wurde die COX-2 in Geweben in der Umgebung von Magenulzera
gefunden. Ihre Bedeutung im Rahmen des Heilungsprozesses von Ulzera beim Menschen ist jedoch noch nicht nachgewiesen. Die COX-2 ist diejenige Isoform des Enzyms, für die eine Induktion durch proinflammatorische Stimuli gezeigt wurde. Es wurde postuliert, dass sie in erster Linie für die Synthese prostanerger Mediatoren im Rahmen von Schmerz, Entzündung und Fieber verantwortlich ist. Eine statistisch signifikante Hemmung der COX-1 wurde für keine Dosierung von Rofecoxib beim Menschen nachgewiesen. Auf der Grundlage von In-vitro-Daten könnte eine Hemmung der COX-1 bei Langzeitanwendung von Rofecoxib in
Dosierungen von über 250 mg/die auftreten. Die antiphlogistische Wirkung von Rofecoxib
wurde in Standardtiermodellen, wie sie zur Beurteilung von NSAIDs verwendet werden,
nachgewiesen. In klinisch-pharmakologischen Untersuchungen kam es im Vergleich zu Placebo unter Rofecoxib zu einer dosisabhängigen Hemmung der COX-2, wobei tägliche Dosen von 12,5 mg und 25 mg die COX-2 um ca. 70 % hemmten; unter täglichen Dosen
von 375 mg sowie Einmalgaben von 1.000 mg kam es zu einer Hemmung der COX-2 um ca. 95 %. Verglichen mit Placebo trat keine dosisabhängige Hemmung der COX-1 auf. Rofecoxib führte nicht zur Hemmung der gastralen Prostaglandinsynthese und zeigte keinen Einfluss auf die Thrombozytenfunktion. Im Rahmen einer groß angelegten klinischen
Studie, in die ca. 8.000 Patienten mit rheumatoider Arthritis eingeschlossen waren, wurde
die Langzeit-Verträglichkeit von 50 mg Rofecoxib einmal täglich (das Doppelte der empfohlenen Dosis) mit der von 500 mg Naproxen zweimal täglich verglichen. Die Inzidenz
von schweren kardiovaskulären Thromboembolien war bei Patienten unter Naproxen
signifikant geringer als bei Patienten unter Rofecoxib: 0,70 unerwünschte Ereignisse
pro 100 Patientenjahre vs. 1,67 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Der Unterschied in
der Hemmung der Thrombozytenfunktion zwischen manchen COX-1 hemmenden
NSAIDs und selektiven COX-2-Hemmern könnte möglicherweise von klinischer Relevanz
bei Patienten sein, die für eine Thromboembolie besonders gefährdet sind (siehe
4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Selektive COX- 2-Hemmer vermindern die Bildung von systemischem (und damit wahrscheinlich auch
endothelialem) Prostacyclin ohne das in Thrombozyten gebildete Thromboxan zu beeinflussen. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen ist noch nicht geklärt.
Rofecoxib wurde hinsichtlich der symptomatischen Behandlung von arthrotischen Reizzuständen untersucht. Die ersten Daten zur Wirksamkeit wurden nur an Hüfte oder Knie
erhoben, jedoch hatten 33 % der Patienten der Studienpopulation gleichzeitig Symptome
an den Interphalangealgelenken, 21 % am Daumen und 35 % an der Wirbelsäule.
Nach einer Woche Behandlung (der erste Zeitpunkt zur Erhebung von Wirksamkeitsdaten)
konnten durch Rofecoxib die Schmerzen bei den Arthrosepatienten signifikant
gelindert werden. Zu früheren Zeitpunkten wurden keine Auswertungen dazu
vorgenommen. Deshalb sollte die Tmax von Rofecoxib (2 – 4 Stunden) berücksichtigt
werden, wenn ein rascher Wirkungseintritt gewünscht ist. Rofecoxib 25 mg einmal täglich wurde hinsichtlich der symptomatischen Behandlung der rheumatoiden Arthritis untersucht. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis führte die Behandlung mit 25 mg Rofecoxib einmal
täglich zu signifikanten Verbesserungen bei krankheitsbezogenen Untersuchungsparametern
wie der Bewertung von Schmerz und Gelenkfunktion. Diese Verbesserung war über die gesamte Dauer der 12 Wochen Placebo-kontrollierter Studienphasen zu beobachten.
Unter einer Tagesdosis von 50 mg zeigte sich keine signifikante Steigerung der Wirksamkeit
im Vergleich zu der Tagesdosis von 25 mg. In einer vorab definierten Auswertung von
zwei gepoolten Endoskopie-Studien über 24 Wochen an Patienten war der Prozentsatz
der Patienten mit endoskopisch nachweisbaren gastroduodenalen Ulzera nach 12-
wöchiger Behandlungszeit unter Placebo und Rofecoxib 25 mg/die bzw. 50 mg/die
vergleichbar. In beiden Studien war die kumulative Inzidenz gastroduodenaler Ulzera
über den Zeitraum von 12 bzw. 24 Wochen unter Rofecoxib signifikant geringer als unter
Ibuprofen 2.400 mg/die. In einer 12-wöchigen, doppelblinden, Placebo- und Verum-kontrollierten Endoskopie-Studie an Patienten mit rheumatoider Arthritis war die kumulative Inzidenz gastroduodenaler Ulzera über den Zeitraum von 12 Wochen unter Rofecoxib 50 mg täglich (das Zweifache der empfohlenen Tageshöchstdosis) signifikant geringer als unter Naproxen zweimal 500 mg/die. In einer vorab definierten Auswertung von acht klinischen Prüfungen war die kumulative Inzidenz gesicherter Perforationen, Ulzera und/oder Blutungen im oberen GI-Trakt (PUB) bei Patienten unter Rofecoxib signifikant geringer als die kombinierte kumulative Inzidenz bei Patienten unter NSAIDs, die als Vergleichssubstanzen dienten (Diclofenac 50 mg 3g pro Tag; Ibuprofen 800 mg 3g pro Tag und Nabumeton 1.500 mg pro Tag. Diese Ergebnisse basieren hauptsächlich auf Erfahrungen mit Ibuprofen 800 mg 3g pro Tag). Unter einer Dosierung von 50 mg war im Vergleich zu 25 mg die Häufigkeit dieser Ereignisse (PUB) numerisch höher; jedoch blieb sie unter der Häufigkeit von anderen
nicht selektiven NSAIDs auf der Grundlage kombinierter Daten, die in diesen Studien
herangezogen wurden. Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen im Gastrointestinaltrakt waren während eines Zeitraums von 12 Monaten seltener unter Rofecoxib. Die Häufigkeit vorab definierter unerwünschter Arzneimittelwirkungen im Gastrointestinaltrakt war unter Rofecoxib während eines Zeitraums von 12 Monaten geringer. Dieser Effekt war während der ersten 6 Monate besonders deutlich. Eine vergleichbare Reduktion der Häufigkeit von PUB wurde im Rahmen der groß angelegten klinischen Studie (ca. 8.000 Patienten) an Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet. Patienten, die Acetylsalicylsäure zur kardiovaskulären Prophylaxe benötigen, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Anwendung von 50 mg Rofecoxib pro Tag (das Zweifache der empfohlenen Tageshöchstdosis) war im Vergleich zu zweimal 500 mg Naproxen pro Tag mit einer signifikant geringeren Anzahl an gastrointestinalen Ereignissen assoziiert: PUB (2,08 Ereignisse pro 100 Patientenjahre vs. 4,49 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), schwere PUB (0,59 Ereignisse pro 100 Patientenjahre vs. 1,37 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) und Blutungen im unteren oder oberen GI-Trakt (1,15 Ereignisse pro 100 Patientenjahre vs. 3,04
Ereignisse pro 100 Patientenjahre).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Oral verabreicht wird Rofecoxib in den empfohlenen Dosierungen von 12,5 mg und
25 mg gut resorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit liegt im Mittel bei ca. 93 %. Bei Gabe
von 25 mg einmal pro Tag wurden bis zum Erreichen des Steady States die maximalen
Plasmakonzentrationen (geometrisches Mittel der Cmax = 0,305 mg/ml) ca. 2 – 4 Stunden
(Tmax) nach Verabreichung an Erwachsene unter Nüchternbedingungen gemessen. Das geometrische Mittel der Fläche unterhalb der Kurve (AUC24 h) betrug 3,87 mggh/ml. VIOXX Tabletten und VIOXX Suspension zum Einnehmen sind bioäquivalent.
Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel.
Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von
Rofecoxib. Verteilung In Konzentrationen von 0,05 – 25 mg/ml wird Rofecoxib beim Menschen zu ca. 85 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt beim Menschen ca. 100 l (ca. 1,55 l/kg). Rofecoxib ist bei Ratten und Kaninchen plazentagängig
und überwindet bei Ratten die Blut-Hirn-Schranke. Biotransformation Rofecoxib wird nahezu vollständig verstoffwechselt, nur ca. 1 % einer verabreichten Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich über die Reduktion in der Leber zu cis- und trans-Dihydro-Rofecoxib (in Form von Hydroxysäuren) und nicht über die Oxidation durch die Enzyme des Cytochrom- P450-Systems (CYP). Beim Menschen wurden sechs Metaboliten identifiziert. Als Hauptmetaboliten wurden dabei cis- und trans-Dihydro-Rofecoxib (in Form von Hydroxysäuren) gefunden, die zusammen ungefähr 56 % der Radioaktivität im Urin ausmachten, sowie das 5-Hydroxy-Glukuronid, das weitere ca. 9 % ausmachte. Diese Hauptmetaboliten wiesen entweder keine messbare Cyclooxygenasehemmung auf oder zeigten lediglich eine schwache Hemmung der COX-2.
Elimination Nach oraler Verabreichung von 125 mg radioaktiv markiertem Rofecoxib an gesunde Probanden wurden 72 % der Aktivität im Urin und 14 % in den Fäzes wiedergefunden. Die Elimination von Rofecoxib erfolgt nahezu ausschließlich durch Metabolisierung und anschließende renale Exkretion. Steady- State-Konzentrationen werden bei Gabe von 25 mg Rofecoxib einmal pro Tag innerhalb von 4 Tagen erreicht, und zwar mit einem Kumulationsquotienten von ca. 1,7, der einer Kumulationshalbwertszeit von etwa 17 h entspricht. Bei einer Dosis von 25 mg beträgt die geschätzte Plasmaclearance ca.
120 ml/min.
Spezielle Patientengruppen Ältere Patienten:
Die Pharmakokinetik ist bei älteren (65 Jahre und älter) und jüngeren Patienten vergleichbar.
Die systemische Aufnahme ist bei älteren Patienten um ca. 30 % höher als bei jüngeren (siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).
Männer/Frauen:
Die Pharmakokinetik von Rofecoxib ist bei Männern und Frauen vergleichbar.
Leberinsuffizienz: Bei Zirrhose-Patienten mit leichter Leberinsuffizienz
(Child-Pugh-Score 5 – 6) entsprach die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC)
nach Verabreichung einer Einzeldosis von 25 mg Rofecoxib der bei gesunden Probanden
unter gleicher Dosierung. Bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh- Score 7 – 9) war nach Verabreichung von 12,5 mg Rofecoxib/Tag über 10 Tage die mittlere Steady-State AUC um etwa 55 % größer als bei gesunden Probanden bei gleicher Dosierung. Für Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7 – 9 oder Serum-Albumin 25 – 35 g/l) wird eine Tageshöchstdosis von 12,5 mg Rofecoxib empfohlen. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score <9 oder Serum-Albumin >25 g/l) liegen keine klinischen oder pharmakokinetischen Daten vor (siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung und 4.3 Gegenanzeigen).
Niereninsuffizienz:
Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 50 mg Rofecoxib war bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium unter Hämodialyse nicht signifikant unterschiedlich
zu der bei gesunden Probanden. Der Anteil der Hämodialyse an der Ausscheidung war
zu vernachlässigen (Clearance durch Dialyse 40 ml/min) (siehe 4.3 Gegenanzeigen
und 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Kinder: Die Pharmakokinetik von Rofecoxib wurde bei Kindern nicht untersucht.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In präklinischen Untersuchungen erwies sich Rofecoxib weder als genotoxisch noch
mutagen oder kanzerogen. In Untersuchungen zur chronischen Toxizität
an Ratten verursachte Rofecoxib in Dosierungen entsprechend oder leicht über der für
den Menschen empfohlenen therapeutischen Dosierung (basierend auf der systemischen
Exposition) intestinale Ulzera. Bei Expositionen, die mehrfach über dem therapeutischen
Spiegel im Menschen lagen, wurden in der Ratte renale tubuläre Basophilie und, bei noch höheren Expositionen, Nierenpapillennekrose induziert. Unter hoher Exposition wurden auch beim Hund Anomalien in den Nieren und im Gastrointestinaltrakt beobachtet.
Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten, dass Rofecoxib (in Dosierungen W2fach der
für den Menschen empfohlenen Tagesdosis, basierend auf der systemischen Exposition)
die Fruchtbarkeit und die embryonale/fetale Überlebensrate bei der Ratte vermindert. Es
wurde ebenfalls eine therapiebedingte Verringerung des Durchmessers des Ductus
arteriosus Botalli beobachtet, ein Befund, dessen Assoziation mit NSAIDs bekannt ist.
Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen gaben keinen Hinweis auf
Entwicklungsanomalien unter Dosierungen bis zu 50 mg/kg/Tag (bei Ratten entspricht
dies dem ca. 29fachen der für den Menschen empfohlenen therapeutischen Dosierung,
basierend auf der systemischen Exposition) (siehe 4.3 Gegenanzeigen und 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit). Bei den Kaninchen wurde allerdings
das Metaboliten-Profil nicht bestimmt, was es erschwert, die klinische Bedeutung
dieses Tierversuchs zu bestimmen. Daten einer Aufzuchtstudie zeigten Toxizität
für die Jungtiere an, wahrscheinlich aufgrund einer Exposition über die Milch behandelter
Muttertiere (siehe 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit).
7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER MSD SHARP & DOHME GMBH
Lindenplatz 1, 85540 Haar
Postanschrift:
Postfach 1202
85530 Haar
Telefon: 0800/673 673 673
Telefax: 0800/673 673 329
E-Mail: e-mail´msd.de
10. STAND DER INFORMATION
August 2003
11. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig

Diese Arzneimittel enthalten einen Stoff, dessen Wirkungen in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt sind. Deshalb hat der pharmazeutische Unternehmer dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte einen Erfahrungsbericht nach § 49 Abs. 6 AMG vorzulegen.

**stipp** · 16.06.2004, 13:12

RE: Vioxx bei 93-j Patientin?

Hallo du!

Bin Arzthelferin und habe mit diesen Tbl. zu tun!

Erstmal sind die Vioxx Tbl. gut verträglich, was ein Vorteil gegenüber Diclo Tbl. hat (ist fast der gleiche Wirkstoff, nur schwerer zu vertragen)

Das ist ein Vorteil, da in diesem Alter Tbl. allgemein schwerer zu vertragen sind.
Also deine Schwigermutter kann sie ruhig nehmen, muß aber darauf achten, ob sie die auch verträgt.
Wenn sie Magenschmerzen bekommt, oder ihr übel wird, sofort weglassen!
(Weil man so ein Magengeschwür heraufbeschwören kann)

Also zusammenfassend: Die Tbl. sind sehr gut verträglich und somit keine Bedenken ihr die Tbl. zu geben! Probiers einfach mal.

Alles Gute

**sorry** · 17.06.2004, 17:31

RE: Vioxx bei 93-j Patientin?

bin zwar noch j¨nger:-)), habe Vioxx auch mal probiert. n¨tzen täte es sehr gut, aber kotzübel wrude mir alleweil, dass ich darauf gern verzichtete. aber das ist ja nicht bei allen Menschen gleich.

Vioxx bei 93-j Patientin?

Vioxx bei 93-j Patientin?

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