Ich hab´hier schon öfters geposted, meine Ma hat Darmkrebs,jetzt mit Lebermetas-sie wurde operiert und der Arzt sagte,es konnte alles entfernt werden und er hoffe,dass nun nichts mehr nachkommt.Ich weiß,dass das an ein Wunder grenzen würde,Dr. Hennesser sieht das auch so. Ich weiß also,dass wir mit dem Schlimmsten rechnen müssen....trotzdem:wer kennt jemanden,der trotz Lebermetas in "jungen Jahren" (unter 60) noch eine gute Weile lebte oder gesund wurde? Blödes posting,ich weiß,aber ich bräuchte gerade solche "Hoffnungsberichte"...lg Barbara
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RE: suche Hoffnung...
Hallo
Kenne zwar niemand, der gleich erkrankt ist. Ich interessiere mich aber vor allem für alternative Heilverfahren. Zwei finde ich bei Krebs sehr überzeugend, vielleicht haben sie ja schon davon gehört - obwohl die Pharmalobby sich mit allen Mitteln dagegen wehrt.
1) Dr. Hulda Clark mit ihrem Zapper
2) Dr. Rath mit den Vitaminen
Was interessant ist, dass beide auf ganz verschiedenen Ansätzen beginnen, aber schlussendlich sehr ähnlich funktionieren. Ein Kombination könnte ev. sehr gut sein.
Frau Clark hat herausgefunden, dass Bakterien und Viren die Ursache von Krankheiten sind und das alles Ungeziefer einen best. Eigenfrequenz hat. Bei diesen Frequenzen kann mit Elektrischen Strom bei einer best. Frenquez und Spannung der Erreger abgetötet werden. Dazu hat sie verschiedenen Entschlackungsprogramme und vor allem auch Vitamine erfolgreich getestet.
Genau das ist auch der Ansatz von Dr. Rath, der ist der Meinung, dass auch die Vitamine das Abtöten resp. das Sich nicht mehr Vermehren der Krebszellen nur durch sehr hohe Dosen erfolgen kann. Dazu hat er 13 verschiedene Vitaminprodukte.
Für beide Verfahren muss mit Kosten von ein paar Tausend Franken gerechnet werden, ist aber Pinaz, wenn dadurch der betroffenene Person ein Leben geschenkt werden kann.
Hoffe, konnte ihnen weiterhelfen und einen Schimmer Licht mit auf den Weg geben
Liebe Grüess und alles gute
Raphael Kunz
PS: Werde nicht mehr auf die Page schauen, aber habe ja Email angegeben
PS: Internetadressen
www.drrath.com
www.drclark.com -
RE: Dr. Rath + Konsorten
Hallo,
zu Ihrem Beitrag kann man nur sagen: gut gemeint, aber schlecht gemacht.
"Frau Clark hat herausgefunden, dass Bakterien und Viren die Ursache von Krankheiten sind..."
- hat sie nicht!! Das war doch schon längst bekannt, bevor diese Dame überhaupt geboren wurde. Siehe z.B.
www.dhm.de/lemo/html/biografien/KochRobert
Ich gehöre zwar nicht zu denen, die alle "alternativen" Methoden von vorneherein ablehnen. Gerade Dr. Clark und Dr. Rath halte ich aber für ziemlich üble Scharlatane und Geschäftemacher.
In der erwähnten "Pharmalobby" hat bestimmt niemand was dagegen, wenn Werbung für Vitamine gemacht wird. Aber Rath will ja nur seine eigenen Präparate verkaufen und verdient sich wohl dumm und dämlich an seinen Pillen. (Natürlich wird auch sonst mit Vitaminpräparaten gut verdient. Das meiste, was da so eingenommen wird, dürfte aber ziemlich überflüssig sein.)
Th.
Kommentar
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RE: suche Hoffnung...
PHARMAZIE .
Cetuximab
Neuer Antikörper gegen Darmkrebs
von Brigitte M. Gensthaler, München
Patienten mit metastasiertem Darmkrebs, die auf eine Chemotherapie nicht mehr ansprechen, haben eine schlechte Prognose. Der neue monoklonale Antikörper Cetuximab kann eine Remission oder Tumorstabilisierung einleiten.
Ein Großteil der soliden Tumoren exprimiert den Epidermal Growth Factor Rezeptor EGFR, der zur Familie der HER- (oder erb-B) -Wachstumsfaktoren gehört. Das 170 kDa große Glykoprotein besteht aus drei Bereichen: eine extrazelluläre Ligandenbindungsdomäne, ein transmembranärer lipophiler Abschnitt sowie eine intrazelluläre Domäne mit Tyrosinkinase-Funktion. Bindet ein spezifischer Ligand, zum Beispiel EGF oder TGF-a (Transforming Growth Factor alpha), an der Zelloberfläche an den Rezeptor, dimerisiert dieser und stößt eine Reaktionskaskade im Zellinneren an. In der Folge katalysiert die Tyrosinkinase die Phosphorylierung von Proteinen, die als Signaltransduktoren wirken. Letztlich werden Gentranskription und DNA-Replikation im Zellkern angeregt. Diese Signale befähigen die Zelle zur Reifung und Proliferation, Angiogenese und Metastasierung.
Diese zentrale Funktion macht den EGFR als Target in der Tumortherapie hoch interessant. Viele Strategien zur EGFR-Inhibition wurden erprobt; zwei Ansätze sind inzwischen zugelassen. Zum einen können kleine Moleküle wie Gefitinib (Iressa®) intrazellulär die EGFR-Tyrosinkinase blockieren. Zum anderen kann man mit monoklonalen Antikörpern die extrazelluläre Rezeptordomäne besetzen und damit die Ligandenbindung und Signalweiterleitung verhindern. Über diesen Mechanismus wirkt der monoklonale chimäre Antikörper Cetuximab, der Ende Juni von der EMEA zugelassen wurde (Erbitux®; Merck).
Einsatz nach Irinotecan-Versagen
In der Standardtherapie des Kolorektalkrebses wird heute eine Kombination des Antimetaboliten 5-Fluoruracil (5-FU) und Folinsäure (FA), meistens plus Irinotecan (FOLFIRI-Regime) oder Oxaliplatin (FOLFOX) eingesetzt. Sprechen die Patienten darauf nicht mehr an, kann Cetuximab eingesetzt werden, da er eine Irinotecan-Resistenz überwinden kann, erklärte Professor Dr. Claus-Henning Köhne von der TU Dresden bei der Erführungspressekonferenz. Gemäß Zulassung muss vorher durch immunhistochemische Färbung nachgewiesen werden, dass der Tumor EGFR exprimiert.
In der BOND-Studie bekamen 218 Patienten Cetuximab plus Irinotecan, 111 nur den Antikörper. Die Kombination verdoppelte die Rate der Patienten, die mit einer Voll- oder Teilremission reagierten, von 11 auf 23 Prozent. Bezog man die Patienten mit ein, deren Tumor sich stabilisierte, lag die Ansprechrate bei 55 Prozent unter der Kombination gegenüber 32 Prozent mit der Monotherapie. Die progressionsfreie Überlebenszeit verlängerte sich von 1,5 auf 4,1 Monate. Allerdings zeigte sich kein Vorteil bei der Gesamtüberlebenszeit (6,9 versus 8,6 Monate).
Ansprechen nicht vorhersehbar
Bislang ist es nicht möglich vorherzusagen, welche Patienten auf den Antikörper ansprechen werden, sagte Professor Dr. Hansjochen Wilke vom Klinikum Essen Mitte. Weder die Färbeintensität beim EGFR-Nachweis noch Zahl oder Art der Vorbehandlungen korrelieren mit der Wahrscheinlichkeit eines Therapieerfolgs. Allerdings haben Patienten, die mit schweren akneartigen Hautausschlägen reagieren, eine größere Chance, von der Behandlung zu profitieren.
Die Hauttoxizität ist eine spezifische und häufige Nebenwirkung unter Cetuximab. Hautreaktionen treten bei acht von zehn Patienten auf, davon sind etwa 15 Prozent schwer ausgeprägt. Nach Erfahrungen des niedergelassenen Onkologen Dr. Antonis Tsamaloukas aus Hilden ist die Akne mit Tetracyclinen peroral oder Lokaltherapeutika beherrschbar.
Neue Indikationen
Derzeit laufen vier Studien, in denen Erbitux zusätzlich zu einem FOLFIRI- oder FOLFOX-Regime in der Ersttherapie des kolorektalen Tumors eingesetzt wird. Die Remissionsraten lagen in den kleinen Studien bei 43 bis 81 Prozent, bei manchen Patienten wurde sogar eine Operation möglich, berichtete Köhne. Nur 5 bis 10 Prozent sprachen gar nicht auf die komplexe Behandlung an.
Neue Hoffnung könnte der Antikörper für Menschen mit Kopf-Hals-Tumoren bringen. Wilke berichtete von einer Phase-III-Studie mit 424 Patienten, die an fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen an Kopf und Hals litten. Die Kombination von Bestrahlung und wöchentlicher Cetuximab-Infusion verdoppelte die mittlere Überlebenszeit von 28 auf 54 Monaten gegenüber der alleinigen Strahlentherapie. Auch bei nicht kleinzelligem Bronchialkrebs wird der Antikörper derzeit getestet.
Für den Onkologen erfüllt das neue Medikament eine „Starterfunktion“ für eine neue Wirkstoffklasse. Jetzt würden Variationen, zum Beispiel Therapiepausen, Dosissteigerung oder -reduktion, erprobt. Zudem weiß man bislang nicht, wie lange die Wirksamkeit bei Respondern anhält, sagte Wilke in der Diskussion. Die längste Therapie mit Irinotecan plus Cetuximab habe bei ihm bislang zehn Monate gedauert.
© 2004 GOVI-Verlag
Kommentar
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Die Suche nach dem Goldstandart
News ais der Pharmazeutischen Zeitung zum Darmkrebs
Neue Strategien mit Oxaliplatin - von Conny Becker, Berlin
Vieles spricht dafür, dass Oxaliplatin neuer Standard in der Therapie Platin-sensibler Tumoren werden könnte. Das Zytostatikum wirkt nach aktuellen Studien auch bei Lymphomen, Pankreas- und Margenkarzinomen und ist dabei gut verträglich.
Schon etwa 30 Jahre lang hält sich Cisplatin in vielen, immer neu variierten Chemotherapiekonzepten. Auf Grund seiner hohen Toxizität kann es jedoch bei vielen Patienten nicht angewendet werden. Nebenwirkungsärmer, aber auch häufig schwächer wirksam, ist Carboplatin, auf das seit Ende der 80er-Jahre als alternatives Platinderivat ausgewichen werden kann. Die jüngste Substanz aus dieser Klasse, Oxaliplatin, scheint nun ebenso effektiv wie Cisplatin zu sein, jedoch deutlich weniger toxisch.
Suche nach Goldstandard
„In der Therapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms bedarf es neuer und besserer Protokolle“, verdeutlichte Dr. Florian Lordick aus München auf einem Satellitensymposium der Firma Sanofi-Synthélabo auf dem 26. Krebskongress in Berlin. Die Rate an Remissionen betrage meist nur etwa 20 Prozent, wobei die Ansprechzeiten kurz und die Therapien aufwendig und toxisch seien. „Bisher gibt es keinen Goldstandard,“ resümierte der Internist. Denn das ECF-Regime aus Epirubicin, Cisplatin und 5-Fluorouracil (5-FU), das ein statistisch signifikant höheres Ansprechen und ein längeres Überleben zeigen konnte, ist sehr aufwendig und nur mäßig verträglich. Die Patienten müssen bis zu sechs Monaten an eine 5-FU-Pumpe angeschlossen sein sowie Haarausfall und Erbrechen ertragen. Aus diesen Gründen werde es im Gegensatz zu Großbritannien in Deutschland nur in wenigen Zentren als First-line-Therapie eingesetzt.
Mehr verspricht sich der Mediziner von einer Kombinationstherapie aus Calciumfolinat, 5-Fluorouracil und Oxaliplatin (modifiziertes FOLFOX-Regime), die wie das ECF-Regime eine Responserate von über 40 Prozent aufweisen und zudem das mediane Überleben noch um einen Monat verlängern konnte (9,6 versus 8,7). Mit der Dosismodifikation habe die Frankfurter Studiengruppe „das Problem der hämatologischen Nebenwirkungen und der Neutropenie gelöst“, so Lordick. „Wir sind den Zielen der palliativen Therapie schon recht nahe gekommen.“
Viel versprechend seien auch die ersten Zwischenergebnisse der REAL-2-Studie aus Großbritannien, die in einem 2-mal-2-faktoriellen Design ECF mit EOF (Oxaliplatin statt Cisplatin), ECX (Xeloda® statt 5-Fluorouracil) und EOX vergleicht. Die beiden Oxaliplatin-haltigen Regime zeigten bisher eine deutlich höhere Remissionsrate (42,7 gegenüber 30,7 Prozent) sowie einen gleichen Prozentsatz an stabilen Erkrankungen und konnten die Progressionsrate deutlich senken (16,5 versus 23,8 Prozent). Da bei EOX die einmal tägliche Gabe von Capecitabin-Tabletten die unkommode 5-Fluorouracil-Infusion ersetzt, könnte auch diese Kombination „ein neuer, machbarer Standard werden.“
Option bei Lymphomen
Verschiedene neue Therapieansätze werden auch bei Lymphomen getestet. Da diffuse großzellige Lymphome stark proliferieren, seien sie sehr chemosensitiv, sagte Privatdozent Dr. Martin Dreyling aus München. Als etabliertes Salvageregime bei Morbus Hodgkin nannte der Mediziner die Kombination von Gemcitabin mit Cisplatin. In den letzten Jahren lieferten Studien mit Oxiplatin als Platinkomponente ebenso hohe Remissionsraten (über 60 Prozent), die Toxizität, insbesondere die häufig therapiebegrenzende Nierentoxizität konnte jedoch deutlich gesenkt werden.
Follikuläre Lymphome verlaufen weniger aggressiv, rezidivieren jedoch häufig. Auf Grund ihrer unterschiedlichen Toxizitätsprofile – Oxaliplatin ist vor allem neuro-, Gemcitabin myelotoxisch – bewertete der Referent diese Kombination auch hier als günstig, zudem zeige sie keine Kreuzresistenz zu Anthrazyklinen und Fludarabin. So könnten weiterhin chemosensitive Rezidive erfasst werden. Eine deutsche multizentrische GO-Phase-I/II-Studie sei bereits initiiert.
Therapien bei fortgeschrittenem Darmkrebs - von Gudrun Heyn, Berlin
Immer noch verstirbt mehr als die Hälfte aller Darmkrebs-Patienten nach Entfernen des Tumors an den Folgen einer Metastasierung. Die adjuvante Chemotherapie ist die letzte Möglichkeit, die Gesamtmortalität zu beeinflussen. Schritt für Schritt zeigen sich nun Erfolge durch neue Entwicklungen und die Kombination von bewährten mit innovativen Arzneimitteln.
Durch neue Substanzen, wie Irinotecan und Oxaliplatin in der Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) und Folinsäure (FS) gibt es heute palliativ eine deutliche Verbesserung der Situation. „Derzeit erreichen wir Ansprechraten bis über 50 Prozent“, sagte Dr. Ullrich Graeven von der Medizinischen Universitätsklinik Knappschaftskrankenhaus Bochum auf dem Krebskongress in Berlin. Sogar die Gesamtüberlebenszeit könne positiv beeinflusst werden. Dagegen erreiche man mit der alleinigen Kombination von 5-FU und Folinsäure in der palliativen Situation lediglich Ansprechraten um die 20 Prozent.
Diese Kombination ist seit den 90er-Jahren in der adjuvanten Therapie Standard. Adjuvant erzielt 5-FU/FS eine Reduktion der Mortalität um 24 Prozent und der Rezidivrate um 32 Prozent. „Durch die wesentlich besseren Ansprechraten lassen die neuen Kombinationen nun die Hoffnung aufkeimen, dass auch die Ergebnisse in der adjuvanten Therapie verbessert werden können“, sagte Graeven. Allerdings stelle sich für viele Mediziner die Frage, ob der Fortschritt durch die neuen Chemotherapeutika nicht durch ein Zuviel an Toxizität erkauft wird.
Kombinationstherapien lassen hoffen
Ebenfalls zu den neueren Substanzen gehört das 5-FU Prodrug Capecitabin (Xeloda®). In Studien zur palliativen Situation zeigte sich, dass sein Toxizitätsprofil günstiger ist, als dies beim Mayo-Protokoll der Fall ist (5-FU und FS als Bolus). Bestätigt werden diese Ergebnisse in Studien für die adjuvante Situation. So zeigte sich Capecitabin hinsichtlich Schleimhauttoxizität, Haarausfall und Neutropenie als besser verträglich. Zudem ist die Frühtoxizität der Patienten geringer. Lediglich das Hand-Fuß-Syndrom tritt häufiger auf, wobei dieses jedoch durch Anpassen der Dosis oder eine Verlängerung der therapiefreien Zeit gehandhabt werden kann. Eine Verbesserung der Lebensqualität wird in allen Studien erreicht. In seiner Wirksamkeit lag Capecitabin in der Zulassungsstudie etwas über der des Mayo-Protokolls. Die Wirksamkeitsdaten der neueren Studien werden in einigen Monaten erwartet. „Noch bessere Ergebnisse könnten mit Kombinationstherapien erreicht werden“, sagte Dr. Norbert Marschner aus Freiburg. Derzeit werde in einer Studie mit 1600 Patienten die Kombination von Capecitabin und Oxaliplatin gegenüber dem Mayo-Protokoll getestet.
Infusionsprotokoll bevorzugt
Für die Toxizität von Kombinationstherapien spielt offensichtlich auch der Applikationsmodus eine Rolle. Die Kombination von 5-FU/FS und Irinotecan, deren Wirksamkeit in der palliativen Situation erwiesen ist, wurde in großen Studien für die adjuvante Situation untersucht. In der CALBG-Studie lag die 60-Tage-Mortalität bei 2 Prozent. „Völlig inakzeptabel in der adjuvanten Situation“, sagte Graeven. Dagegen war in einer europäischen Studie (PETACC) die Mortalität mit 0,5 Prozent deutlich geringer. Hier wurde ein Infusionsprotokoll zur Gabe von 5-FU/FS und Irinotecan benutzt, während in den USA die Kombination 5-FU/FS und Irinotecan als Bolus gegeben wurde.
Die Therapieoption 5-FU/FS und Oxaliplatin (FOLFOX4) in der adjuvanten Situation wurde mit 2200 Patienten im Stadium II und III (MOSAIC-Studie) getestet. Obwohl das Bolusprotokoll mit 5-FU/FS und Irinotecan derzeit in Deutschland noch als Standard gilt, wurde angesichts der Ergebnisse der PETACC-Studie ein Infusionsprotokoll als Kontrollarm eingerichtet. „Bei einem zu erwartenden Gewinn von 5 bis 6 Prozent an krankheitsfreiem Überleben können wir uns keine Mortalitätsrate von 2 Prozent erlauben“, sagte Graeven. Bezüglich der Mortalität konnte kein Unterschied zwischen der Oxaliplatin-Kombination und der Irinotecan-Kombination festgestellt werden.
Während im Kontrollarm mit Irinotecan 73 Prozent der Menschen die folgenden drei Jahre krankheitsfrei überlebten, waren dies in der Oxaliplatin-Kombination 78 Prozent. Bei Patienten im Stadium III war der Effekt mit 72 Prozent gegenüber 66 Prozent noch größer, dagegen fiel der Gewinn für Patienten im Stadium II nicht so deutlich aus.
Von der Konsensuskonferenz Kolorektales Karzinom 2004 in Bochum wurde daher das FOLFOX4-Protokoll zur Behandlung des Kolonkarzinoms im Stadium III als eine der zu bevorzugenden Alternativen genannt. Seit Anfang 2004 ist damit die Dreierkombination als Standard in der adjuvanten Therapie anerkannt. Allerdings fehlen immer noch die Ergebnisse der MOSAIC-Studie zum Fünf-Jahres-Gesamtüberleben. Diese Daten werden erst Anfang 2005 erwartet.
Unabhängig davon geht die Entwicklung von Therapieoptionen rasant weiter. Alle Studien, die derzeit geplant werden, gehen nicht mehr von FOLFOX4 als Kontrollarm aus, sondern von FOLFOX6. Dieses zeichnet sich insbesondere durch eine höhere Dosierung des Oxaliplatins aus. „Wir können es uns heute nicht mehr leisten, fünf Jahre auf die Ergebnisse großer Studien zu warten, wenn klar ist, dass Menschen schon vorher von neuen Arzneimitteln profitieren“, betonte Graeven.
Im Januar 2004 erhielt FOLFOX4 in den USA die Zulassung. „In Europa müssen wir wahrscheinlich noch ein halbes Jahr darauf warten“, sagte Professor Dr. Hans-Joachim Schmoll vom Universitätsklinikum der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg. Da sich Kostenträger auf die Ergebnisse von Phase-III-Studien berufen, sei es im Off-label-Use schwierig, eine vom FOLFOX4-Protokoll abweichende Dosierung durchzusetzen. Ein erheblicher Kostenfaktor in den FOLFOX-Protokollen ist die hohe Dosierung von Folinsäure. Auf Grund des Wirtschaftlichkeitsgebots wurde auf dem Krebskongress in Berlin daher den Medizinern geraten, das Mittel als Rezeptursubstanz zu verordnen und vom Apotheker infusionsfertig zubereiten zu lassen. Etwa 90 Prozent der Kosten könnten so gespart werden.
Antikörper vielleicht bald Standard
Seit Ende Februar 2004 sind in Amerika die monoklonalen Antikörper Cetuximab und Bevacizumab zugelassen. „Nach langen Jahren alleiniger 5-FU-Dominanz kamen jetzt sukzessive in schneller Folge hoch innovative und wirksame Arzneistoffe auf den Markt“, sagte Professor Dr. Axel Grothey von der Mayo Clinic in Rochester, USA. Während sich Cetuximab gegen den EGF-Rezeptor (Epidermal Growth Factor) richtet, inhibiert Bevacizumab den VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Als Standard der adjuvanten Therapie für Patienten im Stadium III sieht Grothey derzeit das FOLFOX4-Protokoll. Dies könnte sich durch die beiden monoklonalen Antikörper jedoch schnell ändern. Beeindruckende Aktivitätsnachweise zeigen Cetuximab und Bevacizumab in der palliativen Situation, so Grothey.
Für die Rezidivtherapie metastasierter Patienten mit EGFR-positivem kolorektalem Karzinom wurde Cetuximab in Monotherapie und auch in Kombination mit Irinotecan eingesetzt. Unter Cetuximab allein ergab sich bei 11 Prozent der Patienten eine Tumorrückbildung in dieser Second-line-Therapie. Im Kombinationsarm war das Ergebnis mit 23 Prozent doppelt so hoch. Die progressionsfreie Zeit war in der Kombination Cetuximab mit Irinotecan fast verdreifacht (4,1 versus 1,5 Monate) und die mediane Überlebenszeit von knapp sieben auf fast neun Monate verlängert. Zudem könne durch den EGF-Rezeptor-Antikörper Cetuximab eine Irinotecanresistenz überwunden werden, berichtete Professor Dr. Claus-Henning Köhne von der Universitätsklinik Carl-Gustav-Carus in Dresden. Die Kombination aus Irinotecan und Cetuximab ist daher für Patienten mit Irinotecanresistenz eine wichtige Therapiealternative.
Unter Bevacizumab in Kombination mit 5-FU/FS oder IFL (Irinotecan/5-FU/FS) blieben die Patienten länger tumorprogressionsfrei. 4,5 Monate beträgt der Gewinn gegenüber 5-FU/FS sowie gegenüber IFL alleine. In der First-line-Therapie von Patienten ergaben sich außerdem in der Kombinationstherapie Remissionsraten von 45 Prozent, wie es auch mit FOLFOX allein erreicht wird. Das durchschnittliche Gesamtüberleben in der Therapiekombination IFL und Bevacizumab liegt etwas über 20 Monate. „Durch Hochrechnung bisheriger Studienergebnisse werden von der Kombination FOLFOX und Bevacizumab Remissionsraten bei 55 Prozent der Patienten und ein Gesamtüberleben von 24 Monaten erwartet“, berichtete Grothey.
Derzeit werden die Studien immer größer und die getesteten Kombinationen in ihrer Fülle und Dosierungszusammensetzung immer unüberschaubarer. Nicht selten stehen mehr als vier Studienarme mit jeweils mehreren kombinierten Substanzen dem Kontrollarm gegenüber.
In jüngsten Studien wird auch das Prodrug Capecitabin als Kontrollarm verwendet, so zum Beispiel in einer großen britischen Studie mit über 3700 Patienten. „Capecitabin könnte als neuer Standard in Zukunft die Kombination 5-FU/FS ersetzen“, sagte Grothey.
Therapie individuell abstimmen
Auf der Gratwanderung zwischen Toxizität und dem Gewinn an progressionsfreier Zeit und Gesamtüberleben werden in Studien auch Hybridtherapien durchgeführt. Um Patienten nicht gleich zu Beginn ihrer Krankheitsgeschichte mit erheblichen Nebenwirkungen zu belasten, wie sie etwa durch Oxaliplatin hervorgerufen werden können, wurde in Studien die Abfolge verschiedener Chemotherapiesequenzen getestet.
Dabei zeigte sich, dass die Chemotherapiesequenz mit FOLFIRI (Irinotecan/5-FU/FS) als First-line-Therapie, gefolgt von FOLFOX6 (Oxaliplatin/5-FU/FS) für Patienten mit progredierendem metastasiertem kolorektalem Karzinom wesentliche Vorteile gegenüber der Reihenfolge FOLFOX gefolgt von FOLFIRI bringt. Die Rate schwerer Nebenwirkungen war in dieser Reihenfolge mit 53 Prozent gegenüber 74 Prozent signifikant niedriger. Die mediane Überlebenszeit betrug jeweils über 20 Monate, wobei die Option FOLFIRI zuerst einen Vorteil von etwa einem Monat ergab. Außerdem blieben in dieser Therapiesequenz die Patienten über drei Monate länger ohne erneute Progression.
Wenn es um die Wahl der bestmöglichen Therapie geht, wird in Zukunft auch die Individualisierung eine wichtige Rolle spielen. „In der Mayo Clinic werden wir in nächster Zeit prognostische und prädikative Parameter, vielleicht auch die Pharmakogenomik mitheranziehen, um die richtige Therapie für den einzelnen Patienten individuell zu bestimmen“, sagte Grothey.
Angiogenese-Hemmer - Neues Wirkprinzip beim kolorektalen Karzinom
von Kerstin A. Gräfe, Frankfurt am Main
Mit der Entwicklung innovativer Wirkstoffe wie Bevacizumab (Avastin®) scheint der dringend benötigte Durchbruch in der Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms gelungen zu sein. In Kombination mit einem etablierten Chemotherapieregime verlängerte der monoklonale Antikörper als erster Angiogenese-Hemmer das Überleben signifikant um fünf Monate.
Das kolorektale Karzinom gehört zu den häufigsten Malignomen in den westlichen Industrieländern. In der Tumorstatistik steht die Erkrankung nach dem Mammakarzinom bei Frauen und dem Bronchialkarzinom bei Männern an zweiter Stelle. Jährlich erkranken in Deutschland rund 50.000 Menschen neu, von denen mehr als 60 Prozent älter als 70 Jahre sind. „Wir benötigen dringend weniger aggressive Therapieformen, die auch von älteren Menschen vertragen werden können“, sagte Professor Dr. Andreas Hochhaus, Oberarzt an der III. Medizinischen Universitätsklinik in Mannheim, auf einer von Roche unterstützten Veranstaltung. Der Referent bemängelte in diesem Zusammenhang, dass in der Regel nur 15 bis 20 Prozent eines üblichen Studienkollektivs älter als 70 Jahre seien.
Generell sei die Prognose beim metastasierten kolorektalen Karzinom eher schlecht, die durchschnittliche Überlebensrate liegt bei ein bis zwei Jahren. Mit der zusätzlichen Gabe neuer Substanzen wie dem Topoisomerasehemmer Irinotecan und dem Platinderivat Oxaliplatin zur Fluorouracil (5-FU)- und Folinsäure (Leucovorin; LV)-basierten Chemotherapie seien jedoch bereits erhebliche Erfolge erzielt worden. So konnte verglichen mit einer alleinigen 5-Fluorouracil/Folinsäure-Therapie die Kombination Irinotecan oder Oxaliplatin plus 5-Fluorouracil/Folinsäure in randomisierten Studien die Ansprechraten signifikant erhöhen und die progressionsfreie Zeit verlängern.
Das Dreierkombinationsregime FOLFIRI (5-FU, FS, Irinotecan) beziehungsweise FOLFOX (5-FU, FS, Oxaliplatin) gelte heute als der neue Standard in der First-line-Behandlung des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms (Stadium IV). Allerdings sei in Deutschland der breitflächige Einsatz dieser Kombinationstherapie noch sehr unzureichend, kritisierte Hochhaus.
Überleben um fünf Monate verlängert
„Mit Bevacizumab scheint ein langer Traum – die Versorgung des Tumors zu kappen – in Erfüllung gegangen zu sein“, sagte Professor Dr. Martin Gramatzki, Oberarzt an der Medizinischen Klinik III der Universität Erlangen-Nürnberg. Der monoklonale Antikörper ist seit Februar diesen Jahres in den USA in Kombination mit einer 5-FU-basierten Chemotherapie zur First-line-Therapie bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom zugelassen.
Die Entscheidung der amerikanischen Zulassungsbehörde basiert auf den Ergebnissen einer randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie, an der 925 Patienten mit therapienaivem, metastasiertem kolorektalen Karzinom teilnahmen (Hurwitz, H. et al.; Proc ASCO 2003; Abstract 3646, im Druck bei New England Journal of Medicine). Die Probanden erhielten zusätzlich zur etablierten First-line-Therapie mit Irinotecan/5-FU/Leucovorin (IFL) als Bolus entweder Bevacizumab (5 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen) oder Placebo. Eine dritte Patientengruppe erhielt nur 5-FU/FS als Bolus plus Bevacizumab.
Wirkprinzip
Wächst ein Tumor über mikroskopische Grenzen hinaus, kann die Versorgung der malignen Zellen mit Sauerstoff und Nährstoffen durch Diffusion alleine nicht mehr aufrechterhalten werden. Für eine weitere Größenzunahme müssen neue Gefäße gebildet werden (Angiogenese). Eine zentrale Rolle in der Gefäßneubildung solider Tumore spielt der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), der über entsprechende VEGF-Rezeptoren die Vaskulo- und Angiogenese stimuliert. Vor dem Hintergrund dieser Erkenntnis erschien die pharmakologische Hemmung von VEGF, der so genannten Antiangiogenese, als ein sinnvolles Konzept einer neuen, zielgerichteten Therapie des Kolonkarzinoms. Der monoklonale Antikörper Bevacizumab bindet mit hoher Affinität an den Wachstumsfaktor (VEGF) selbst und verhindert damit, dass VEGF am Wachstumsfaktorrezeptor auf der Endothelzelle andocken kann.
Als primärer Endpunkt wurde die Gesamtüberlebenszeit definiert, sekundäre Endpunkte waren die Tumoransprechrate, das progressionsfreie Überleben sowie Dauer des Ansprechens und die Verträglichkeit.
Die mediane Gesamtüberlebenszeit unter Therapie mit Bevacizumab lag bei 20,3 Monaten im Vergleich zu 15,6 Monaten in der IFL-Placebo-Gruppe. Damit lebten die Patienten der Bevacizumab-Gruppe nahezu fünf Monate länger (p = 0,00003). Auch das mediane progressionsfreie Überleben verbesserte sich nach Gabe von Bevacizumab ebenfalls statistisch hochsignifikant von 6,2 auf 10,6 Monate (p < 0,00001), eine Steigerung um 70 Prozent. Der signifikante Überlebensvorteil basierte auf der hohen Tumorrückbildungsrate unter der kombinierten Immuno-Chemotherapie: Die Tumoransprechrate (komplette und partielle Remissionen) betrug nach zusätzlicher Bevacizumab-Gabe 45 Prozent und 35 Prozent unter Standardtherapie (p < 0,0029). Die Ansprechdauer lag bei 10,4 versus 7,1 Monaten (p = 0,0014).
Die Therapie mit Bevacizumab war insgesamt gut verträglich. Verglichen mit Placebo trat unter Bevacizumab eine arterielle Hypertonie Grad 3 signifikant häufiger auf (10,9 Prozent versus 2,3 Prozent p < 0,01). „Diese ist jedoch mit einem Diuretikum oder ACE-Hemmer gut kontrollierbar“, so Gramatzki. Bei 1,5 Prozent der Patienten in der Bevacizumab-Gruppe kam es zu einer gastrointestinalen Perforation, die in einem Fall zum Tod führte. Daher sollte beim Auftreten fraglicher gastrointestinaler Symptome unter Therapie mit dem monoklonalen Antikörper eine Perforation durch eine Röntgenuntersuchung ausgeschlossen werden.
Europaweite Zulassung Anfang 2005
Auf Grund dieser Ergebnisse wird die europaweite Zulassung von Bevacizumab bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom im ersten Quartal des Jahres 2005 erwartet. Darüber hinaus wird der Nutzen des monoklonalen Antikörpers in Kombination mit dem FOLFOX- und XELOX (Capecitabin/Oxaliplatin)-Regime im Rahmen einer placbeokontrollierten Phase-III-Studie mit insgesamt 1620 Patienten untersucht. Inwieweit auch Patienten mit kolorektalem Karzinom in der adjuvanten Situation von Bevacizumab profitieren, wird in einer demnächst anlaufenden großen Phase-III-Studie geprüft. Erste viel versprechende Ergebnisse sind zudem bei der Behandlung mit Bevacizumab in anderen Tumorentitäten wie beispielsweise dem Nierenzellkarzinom zu verzeichnen.
Cetuximab - Neuer Antikörper gegen Darmkrebs
von Brigitte M. Gensthaler, München
Patienten mit metastasiertem Darmkrebs, die auf eine Chemotherapie nicht mehr ansprechen, haben eine schlechte Prognose. Der neue monoklonale Antikörper Cetuximab kann eine Remission oder Tumorstabilisierung einleiten.
Ein Großteil der soliden Tumoren exprimiert den Epidermal Growth Factor Rezeptor EGFR, der zur Familie der HER- (oder erb-B) -Wachstumsfaktoren gehört. Das 170 kDa große Glykoprotein besteht aus drei Bereichen: eine extrazelluläre Ligandenbindungsdomäne, ein transmembranärer lipophiler Abschnitt sowie eine intrazelluläre Domäne mit Tyrosinkinase-Funktion. Bindet ein spezifischer Ligand, zum Beispiel EGF oder TGF-a (Transforming Growth Factor alpha), an der Zelloberfläche an den Rezeptor, dimerisiert dieser und stößt eine Reaktionskaskade im Zellinneren an. In der Folge katalysiert die Tyrosinkinase die Phosphorylierung von Proteinen, die als Signaltransduktoren wirken. Letztlich werden Gentranskription und DNA-Replikation im Zellkern angeregt. Diese Signale befähigen die Zelle zur Reifung und Proliferation, Angiogenese und Metastasierung.
Diese zentrale Funktion macht den EGFR als Target in der Tumortherapie hoch interessant. Viele Strategien zur EGFR-Inhibition wurden erprobt; zwei Ansätze sind inzwischen zugelassen. Zum einen können kleine Moleküle wie Gefitinib (Iressa®) intrazellulär die EGFR-Tyrosinkinase blockieren. Zum anderen kann man mit monoklonalen Antikörpern die extrazelluläre Rezeptordomäne besetzen und damit die Ligandenbindung und Signalweiterleitung verhindern. Über diesen Mechanismus wirkt der monoklonale chimäre Antikörper Cetuximab, der Ende Juni von der EMEA zugelassen wurde (Erbitux®; Merck).
Einsatz nach Irinotecan-Versagen
In der Standardtherapie des Kolorektalkrebses wird heute eine Kombination des Antimetaboliten 5-Fluoruracil (5-FU) und Folinsäure (FA), meistens plus Irinotecan (FOLFIRI-Regime) oder Oxaliplatin (FOLFOX) eingesetzt. Sprechen die Patienten darauf nicht mehr an, kann Cetuximab eingesetzt werden, da er eine Irinotecan-Resistenz überwinden kann, erklärte Professor Dr. Claus-Henning Köhne von der TU Dresden bei der Erführungspressekonferenz. Gemäß Zulassung muss vorher durch immunhistochemische Färbung nachgewiesen werden, dass der Tumor EGFR exprimiert.
In der BOND-Studie bekamen 218 Patienten Cetuximab plus Irinotecan, 111 nur den Antikörper. Die Kombination verdoppelte die Rate der Patienten, die mit einer Voll- oder Teilremission reagierten, von 11 auf 23 Prozent. Bezog man die Patienten mit ein, deren Tumor sich stabilisierte, lag die Ansprechrate bei 55 Prozent unter der Kombination gegenüber 32 Prozent mit der Monotherapie. Die progressionsfreie Überlebenszeit verlängerte sich von 1,5 auf 4,1 Monate. Allerdings zeigte sich kein Vorteil bei der Gesamtüberlebenszeit (6,9 versus 8,6 Monate).
Ansprechen nicht vorhersehbar
Bislang ist es nicht möglich vorherzusagen, welche Patienten auf den Antikörper ansprechen werden, sagte Professor Dr. Hansjochen Wilke vom Klinikum Essen Mitte. Weder die Färbeintensität beim EGFR-Nachweis noch Zahl oder Art der Vorbehandlungen korrelieren mit der Wahrscheinlichkeit eines Therapieerfolgs. Allerdings haben Patienten, die mit schweren akneartigen Hautausschlägen reagieren, eine größere Chance, von der Behandlung zu profitieren.
Die Hauttoxizität ist eine spezifische und häufige Nebenwirkung unter Cetuximab. Hautreaktionen treten bei acht von zehn Patienten auf, davon sind etwa 15 Prozent schwer ausgeprägt. Nach Erfahrungen des niedergelassenen Onkologen Dr. Antonis Tsamaloukas aus Hilden ist die Akne mit Tetracyclinen peroral oder Lokaltherapeutika beherrschbar.
Neue Indikationen
Derzeit laufen vier Studien, in denen Erbitux zusätzlich zu einem FOLFIRI- oder FOLFOX-Regime in der Ersttherapie des kolorektalen Tumors eingesetzt wird. Die Remissionsraten lagen in den kleinen Studien bei 43 bis 81 Prozent, bei manchen Patienten wurde sogar eine Operation möglich, berichtete Köhne. Nur 5 bis 10 Prozent sprachen gar nicht auf die komplexe Behandlung an.
Neue Hoffnung könnte der Antikörper für Menschen mit Kopf-Hals-Tumoren bringen. Wilke berichtete von einer Phase-III-Studie mit 424 Patienten, die an fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen an Kopf und Hals litten. Die Kombination von Bestrahlung und wöchentlicher Cetuximab-Infusion verdoppelte die mittlere Überlebenszeit von 28 auf 54 Monaten gegenüber der alleinigen Strahlentherapie. Auch bei nicht kleinzelligem Bronchialkrebs wird der Antikörper derzeit getestet.
Für den Onkologen erfüllt das neue Medikament eine „Starterfunktion“ für eine neue Wirkstoffklasse. Jetzt würden Variationen, zum Beispiel Therapiepausen, Dosissteigerung oder -reduktion, erprobt. Zudem weiß man bislang nicht, wie lange die Wirksamkeit bei Respondern anhält, sagte Wilke in der Diskussion. Die längste Therapie mit Irinotecan plus Cetuximab habe bei ihm bislang zehn Monate gedauert.
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Kommentar
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RE: suche Hoffnung...
Erbitux ist sicherlich eine hervorragende Entwicklung und sollte in Kombination mit Irinotecan auf jeden Fall zum Einsatz kommen, Wunderdinge kann man davon jedoch nicht erwarten. Dennoch hat sich gezeigt, daß nach Versagen aller anderen Therapien immer noch eine Wirksamkeit besteht, die zur Besserung führt, wenn auch - bei inoperablen Stadien - nicht zur Heilung.
Vor Geschäftemachern mit Wunderpillen oder Vitaminen kann ich nur warnen. Es ist zwar absolut nachvollziehbar, daß man als Patient alles versucht, aber genau daraus schlägt so mancher Kapital - im wörtlichen Sinne.Kommentar
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RE: Dr. Rath + Konsorten
Hallo Mr. Th.
Statt nur zu kritisieren, wäre eine neue, problemorientierte Lösung angesagt. Würde mich auch interessieren, welche Alternativen Heilverfahren sie dann nicht ablehen. Kennen sie solche?
Spielt es eine Rolle, wer jetzt die geniale Idee gehabt hat oder nicht. Für die Umsetzung und Verbreitung ist Fr. Clark verantwortlich.
So wie ich sie verstanden haben, sind sie der Meinung, dass weder die Methoden von Frau Clark als auch die Methoden von Herrn Rath nicht in gerinngsten etwas bringen. Sie sind absolut, reine Geldveschwendung.
Was mich auf jeden Fall überzeugt ist der Zusammenhang meines Studiums mit Resonanzschwingungen und Bakterien.
R. K.Kommentar
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