Natulan - Frage an Dr. Pipping

[Tessi]

Mein Freund hat die Diagnose Morbus Hodgkin. Er bekommt im Krankenhaus Natulan. Dazu meine Fragen: Wo finde ich Informationen zu diesem Medikament in deutscher Sprache? Was ist bei der Einnahme zu beachten?
Ich habe einen Beipacktext eng bedruckt in Englisch, er ist sehr schwer zu lesen und noch schwerer zu verstehen.
Danke und freundliche Grüße!

[Dr. Pipping]

RE: Natulan - Frage an Dr. Pipping


Hallo Tessi,

Natulan ist auch in Deutschland im Handel. Ich habe den Beipackzettel kopiert und hänge ihn als Anhang hier an. Wenn Sie noch Fragen dazu haben, können Sie diese gern stellen.
Mit freundlichen Grüßen
Dr. Heike Pipping



Anhang: Kopie des Beipackzettels


Natulan® Kapseln
Rp

Zus.: 1 Kps. enth.: Procarbazin-HCl 58,3 mg (entspr. 50 mg Procarbazin).
Weit. Bestandteile: Mannitol, Gelatine, Talkum, Maisstärke, Titandioxid (E 171), Magnesiumstearat, Eisenoxid gelb (E 172).

50 Kps. (N2) 78,24 PZN 0705806

Anw.: M. Hodgkin u. Non-Hodgkin-Lymphome (Kombinationschemother.).
Anw.-beschränk.: Myelosuppression m. Granulozyto- u. Thrombozytopenie, d. nicht auf eine Knochenmarkinfiltr. zurückzuführen ist, eingeschränkte Leber- u. Nierenfunktion.
Schwang.: Kontraind. Gr 7, , Gr 8.
Stillz.: Kontraind. La 2.
Nebenw.: Häufig: ak., reversible gastrointest. Beschw. (Anorexie, Übelkeit u. Erbrechen). Nicht selten allerg. Reakt., makulopapilläres Exanthem, Hypereosinophilie od. Fieber. Pulmonale Veränd. i. S. einer interstit. Pneumonitis. In Einzelf. anaphylakt. Schock, tox. epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndr. Selten: Neurotox. Nebenwirk., Somnolenz, Depression, Verwirrtheit, Unruhe, Halluzinationen od. Parästh. d. Extrem. (reversibel). In Komb. m. and. Alkylanzien kommt es b. etwa 90% d. Männer zu irreversiblen Azoospermie u. b. etwa 50% d. Frauen zu permanenten Sistieren d. Ovarialfunkt. M. einer Latenzperiode v. 3-5 J. kann es zu Zweitneoplasien kommen. Haarausfall (meist reversibel).
Wechselw.: Alkohol: Flush-Sympt. m. Tachykardie, Schweißausbruch, Blutdruckabfall, Kopfschmerzen u. Dyspnoe. Allopurinol: Spät einsetzende, aber andauernde Verläng. d. HWZ v. Procarbazin im Plasma. Sympathomimetika od. trizykl. Antidepressiva od. tyraminreiche Kost: Hypertensive Krisen. Verstärk. d. hypoglykäm. Wirk. v. Sulfonylharnstoffen. Wirk. v. Barbituraten, Antihistaminika, Narkotika od. Phenothiazinen kann verstärkt werden.
Hinw.: Reaktionsvermögen! (V) Wegen der schädigenden Wirk. auf d. Keimepithel u. d. Entwickl. d. Frucht ist bei Einn. von Natulan durch d. Pat. od. s. Partner auf strikte Kontrazeption zu achten. Wegen mögl. Alkoholintoleranz ist Abstinenz geboten (vgl. Gebrauchsinfo. für Fachkreise).
Dos.: Peroral tgl. Dosis v. 100 mg/m2 KO f. 10-14 Tg., wobei d. Dos. u. Dauer d. Behandl. d. aktuellen Funktionszustand d. Knochenmarks, d. Knochenmarkreserve u. d. zu erwartend. myelosuppressiven Wirk. gleichz. i. R. d. Polychemother. zu verabreichender Zytostatika anzupassen ist. Anw. nur n. Kenntnis d. Gebrauchs- u. Fachinfo.
Lag.: Lagerungshinweis!

[Yellowstone]

RE: Natulan - Frage an Dr. Pipping


Natulan ®, Wirkstoff: Procarbazinhydrochlorid, systemisches Zytostatikum.
Anwendungsgebiete
Morbus Hodgkin (Kombinationschemotherapie) Non-Hodgkin-Lymphome (Kombinationschemotherapie
Gegenanzeigen
Eine absolute Kontraindikation ist die Überempfindlichkeit gegen Procarbazin. Relative
Kontraindikationen sind eine Myelosuppression mit Granulozyto- und Thrombozytopenie,
die nicht auf eine Knochenmarkinfiltration durch die maligne Grunderkrankung zurückzuführen ist, eine eingeschränkte Leberfunktion und eine eingeschränkte Nierenfunktion.
Anwendung bei Schwangerschaft und Stillzeit:
Procarbazin kann erbgutschädigend wirken. Procarbazin sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer
schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen. Frauen dürfen während der Behandlung mit Procarbazin nicht schwanger werden. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzten. Während der Behandlung darf nicht gestillt werden.
Empfängnisverhütende Maßnahmen:
Männern, die mit Procarbazin behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität nach Therapie mit Procarbazin über eine Spermakonservierung beraten zu lassen. Bei Frauen muß während der Behandlung mit Procarbazin der Eintritt einer Schwangerschaft vermieden werden.
Nebenwirkungen
Die Dosis limitierende akute Toxizität von Procarbazin besteht in einer reversiblen Myelosuppression mit Granulozyto- und Thrombozytopenie, die etwa eine Woche nach Therapiebeginn einsetzt und bis zu zwei Wochen nach Therapieende anhalten kann.
Eine weitere häufige, akute, reversible Nebenwirkung besteht in gastrointestinalen Beschwerden in Form von Anorexie, Übelkeit und Erbrechen, die häufig während der
Fortsetzung der Behandlung nachlassen. Nicht selten werden unter Procarbazin allergische Reaktionen in Form eines makulopapillären Exanthems, Hypereosinophilie oder Fieber beobachtet. In diesem Zusammenhang sind auch pulmonale Veränderungen im Sinne einer interstitiellen Pneumonitis einzuordnen, die zu einem Abbruch der Behandlung mit Procarbazin zwingen. Eine Radiologische Diagnostik ist dabei erforderlich
(eine verzögert, gegebenenfalls auch im therapiefreien Intervall einsetzende Symptomatik kann daneben einer Behandlung mit Steroiden bedürfen). In Einzelfällen wurden anaphylaktischer Schock, eine toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) oder ein Erythema exsudativum multiforme major (Stevens-Johnson-Syndrom) beobachtet.
Neurotoxische Nebenwirkungen sind bei oraler Verabreichung von Procarbazin selten und können in Somnolenz, Depression, Verwirrtheit, Unruhe, Halluzinationen oder Parästhesien der Extremitäten bestehen. Diese Nebenwirkungen sind reversibel. Procarbazin hat toxische Nebenwirkungen auf die Funktion der Gonaden. Nach Polychemotherapie
mit Procarbazin in Kombination mit anderen Alkylanzien kommt es bei etwa 90 % der Männer zu einer irreversiblen Azoospermie und bei etwa 50 % der Frauen zu einem permanenten Sistieren der Ovarialfunktion. Bei Frauen, die nach Polychemotherapie unter Einschluß von Procarbazin eine normale Funktion der Ovarien wiedererlangen,
scheint jedoch keine Beeinträchtigung der Fertilität oder eine Zunahme an Fehlbildungen bei Kindern vorzukommen. Nach Polychemotherapie unter Einschluß von Procarbazin und einem klassischen Alkylans mit oder ohne Strahlentherapie kann es mit einer Latenzperiode von 3 bis 5 Jahren zu Zweitneoplasien in Form solider Tumoren, Non-Hodgkin-Lymphomen, Sarkomen oder akuter myeloischer Leukämien kommen, die abhängig von dem zeitlichen Abstand zur Primärtherapie mit einem Risiko von etwa 1 % pro Jahr auftreten können.
Unter der Therapie mit Natulan wurde Haarausfall beobachtet, der meist reversibel ist.
Auswirkungen auf Kraftfahrer und die Bedienung von Maschinen:
Procarbazin kann durch Auslösung von Übelkeit und Erbrechen indirekt zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Bedienbarkeit von Maschinen führen.
Wechselwirkungen mit anderen Mitteln
Procarbazin kann bei dem Genuß von Alkohol zu einer disulfiramartigen Reaktion in Form von Flush-Symptomatik mit Tachykardie, Schweißausbrüchen, Blutdruckabfall,
Kopfschmerzen und Dyspnoe führen. Allopurinol bewirkt eine spät einsetzende, aber andauernde Verlängerung der Halbwertszeit von Procarbazin im Plasma. Bedingt durch die Hemmung der Monoaminoxidase durch Procarbazin kann die gleichzeitige Verabreichung
von Sympathomimetika oder trizyklischen Antidepressiva oder eine tyraminreiche Kost (z. B. Bohnen, Bier, Fleischbrühe, Feigen, Käse, Wein, Salzheringe, Hefeprodukte) zu hypertensiven Krisen führen. Auf demselben Mechanismus kann eine Verstärkung
der hypoglykämischen Wirkung von Sulfonylharnstoffen beruhen. Procarbazin kann, bedingt durch die Hemmung des hepatischen mikrosomalen Metabolismus,
die Wirkung von Barbituraten, Antihistaminika, Narkotika oder Phenothiazinen verstärken.
Warnhinweise
Grundsätzlich sollte Procarbazin nur von Ärzten mit ausreichender internistisch-onkologischer oder hämatologischer Ausbildung verordnet werden. Wegen der myelosuppressiven Wirkung von Procarbazin sind vor und während der Verabreichung der Substanz regelmäßige Blutbilduntersuchungen, einschließlich Bestimmung der Thrombozytenzahl und Differentialblutbild zur Ermittlung der Granulozytenzahl, durchzuführen. Die Indikation zur Therapie mit Procarbazin und seine Dosierung sind in Abhängigkeit von dem Ergebnis dieser Untersuchungen und entsprechend den Angaben unter Dosierung und Art der Anwendung festzulegen. Wegen der vorwiegend renalen Elimination von Procarbazin ist vor der Verabreichung der Substanz die Nierenfunktion laborchemisch (Serumkreatinin, Kreatinin-Clearance) zu bestimmen. Procarbazin darf nicht bei schweren Nierenschäden verabreicht werden. Wegen der hepatischen Metabolisierung von Procarbazin ist vor Verabreichung der Substanz die Leberfunktion laborchemisch zu bestimmen. Procarbazin darf nicht bei schweren Leberschäden verabreicht werden. Pulmonale Veränderungen im Sinne einer interstitiellen Pneumonie zwingen zum Abbruch der Behandlung. Nicht selten treten unter Procarbazin allergische Reaktionen in Form eines makulopapillären Exanthems, Hypereosinophilie oder Fieber auf, die im allgemeinen gut auf Kortikosteroide ansprechen. Besondere Warnungen Die Patienten sind auf die Möglichkeit des Auftretens von Symptomen einer Granulozytopenie (z. B. Fieber) bzw. Thrombozytopenie (z. B. Petechien, Blutungen) hinzuweisen und anzuhalten, bei deren Auftreten unverzüglich einen Arzt zu konsultieren. Die Patienten sind vor Medikation mit Procarbazin zur Alkoholabstinenz, zum Verzicht auf tyraminhaltige Nahrungsmittel und zur Vermeidung von Medikamenten, die durch die Monoaminoxidase verstoffwechselt werden,
während der Zeit der Einnahme von Procarbazin anzuhalten. Die Patienten sind vor der Medikation mit Procarbazin über mögliche gastrointestinale Beschwerden in Form von Übelkeit und Erbrechen zu informieren. Die Patienten sind auf mögliche Auswirkungen von Procarbazin auf die Fertilität hinzuweisen.
Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben
Procarbazin wird grundsätzlich peroral in einer täglichen Dosis von 100 mg/m2 Körperoberfläche für 10 bis 14 Tage verabreicht, wobei die Dosierung und Dauer der Behandlung.
a) dem aktuellen Funktionszustand des Knochenmarks (Verlaufskontrolle von Granulozyten
und Thrombozyten im peripheren Blut)
b) der Knochenmarkreserve (kumulative chemotherapeutische Vorbehandlung,
vorhergegangene Radiotherapie) und
c) der zu erwartenden myelosuppressiven Wirkung gleichzeitig im Rahmen der Polychemotherapie zu verabreichender Zytostatika anzupassen ist.
Art und Dauer der Anwendung
Während der Therapie mit Natulan ist strikte ärztliche Betreuung erforderlich. Die erste
Behandlungsphase sollte möglichst im Krankenhaus durchgeführt werden. Evtl. auftretende
Nebenwirkungen sind dem Arzt unverzüglich mitzuteilen. Kapseln geschlossen und unzerkaut einzunehmen, da die darin enthaltene Substanz einen stark bitteren Geschmack
hat. Bei schweren Schluckbeschwerden kann der Inhalt der Kapsel mit Zuckersirup oder Haferschleim vermischt werden. Zur Dauer der Behandlung siehe

Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel
Die Überdosierung von Procarbazin kann insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter
Knochenmarkreserve zu einer schweren Hypo- oder Aplasie des Knochenmarkes führen. In diesem Fall können der Symptomatik entsprechende supportive Behandlungsmaßnahmen auf einer internistisch-onkologischen Intensivstation notwendig sein, wie z. B. antibiotische Behandlung und Thrombozytenersatz. In jedem Fall sind bei Überdosierung zunächst regelmäßige Blutbildkontrollen notwendig. Darüber hinaus ist die Fortsetzung der spezifischen Behandlung von hämatologischen Befunden abhängig zu machen.
Pharmakologische Eigenschaften
Procarbazin ist ein Zytostatikum aus der Gruppe der Alkylanzien. Procarbazin wird
entweder spontan oder enzymatisch zu Azoprocarbazin oxidiert. Es entwickelt seine zytostatische und zytotoxische Wirksamkeit erst nach metabolischer Aktivierung und
stellt unter diesem Gesichtspunkt ein ,,prodrug‘‘ dar. Die Metabolisierung der Substanz ist komplex und bisher nicht vollständig geklärt. Die enzymatische C- oder N-Oxydation
von Azoprocarbazin, z. B. durch das Cytochrom-P-450-System der Leber oder Monoaminoxidasen, führt über im Plasma nachweisbare Azoxy-Derivate mit hoher zytotoxischer Aktivität zur Bildung entweder eines Benzyl-diazonium-Ions oder eines Methyl oder eines 4-N-Isopropylcarbamoyl-benzyl-Radikals. Die kovalente DNS-Bindung eines dieser aktiven Metaboliten wird als Wirkmechanismus von Procarbazin angesehen. Außerdem
führt Procarbazin zu DNS-Einzelstrangbrüchen und hemmt die Translation und Transkription, wobei ungeklärt ist, ob es sich hierbei um sekundäre Effekte handelt.
Chronische Toxizität
In einer Untersuchung zur chronischen Toxizität wurde Sprague Dawley Ratten über einen Zeitraum von 6 Monaten über eine Magensonde Procarbazin-Hydrochlorid in Dosen von 0,3; 1,0; 3,0 und 10 mg/kg verabreicht. In der höchsten Dosisgruppe, bei männlichen Tieren deutlicher als bei weiblichen, wurden Verminderung der Körpergewichte, Minderung der Erythrozytenzahl, des Hämoglobin-Gehaltes und der Lymphozytenzahl beobachtet. Weiterhin wurde ein Anstieg in der Retikulozytenzahl, sowie Atrophie der Lymphfollikel in Milz und Lymphknoten gefunden. Zu einem tödlichen Ausgang kam es in der Dosisgruppe mit 1,0 mg/kg bei männlichen Tieren: 1 Tier innerhalb der ersten 4 Wochen, 1 Tier zwischen 12. und 16. Behandlungswoche; sowie in der Dosisgruppe mit 10,0 mg/ kg bei männlichen Tieren: 1 Tier zwischen 16. und 20. und 2 Tiere zwischen 14. und 27. Woche, sowie bei einem weiblichen Tier zwischen 20. und 24. Behandlungswoche. Die Ursache für die offenbar geschlechtsbezogene Letalität ist nicht bekannt. Die chronische Toxizität insgesamt ist bei
der Ratte sehr gering. So werden bis zu 4fach höhere Dosen als sie beim Menschen therapeutisch verwendet werden gut toleriert. In Untersuchungen bei Hunden wurden
pathologische Veränderungen nur bei Dosen von 40 mg/kg gesehen, was der 8fach höheren Dosis beim Menschen entspricht.
- Reproduktionstoxizität
Procarbazin erzeugt im Tierversuch Missbildungen bei Föten, deren Mütter während der Trächtigkeit behandelt wurden. Mutagene und karzinogene Wirkungen sind in ntsprechenden experimentellen Systemen nachweisbar.
Bei der Ratte verursachte Procarbazin Missbildungen an Augen, Gliedmaßen und Gehirn.
Es liegen Fallberichte über eine Procarbazin-Therapie im 1. Trimenon der Schwangerschaft vor. Bei den in utero exponierten Kindern wurden verschiedene Missbildungen beobachtet: Oligodactylie und cerebrale Hämorrhagie, Nierenmißbildung, Vorhofseptumdefekt und multiple Hämangiome. Eine Frau nahm versehentlich im frühen 2. Trimenon 50 mg Procarbazin täglich über 30 Tage lang ein und gebar ein Kind ohne erkennbare Mißbildungen.
- Kanzerogenität
Es gibt beim Menschen Hinweise für Karzinogenität von Procarbazin.
Andere toxische Wirkungen
Wie andere Zytostatika hemmt Procarbazin nicht selektiv das Wachstum neoplastischer Gewebe. Andere rasch proliferierende Gewebe, wie das Knochenmark, die Gonaden und die Haarfollikel werden ebenfalls geschädigt. Das hämatopoetische System, besonders
Leukopoese und Thrombopoese; und in geringerem Maße die Erythropoese werden beeinträchtigt. Innerhalb der Leukopoese sind sowohl die Myelopoese als auch die Lymphopoese betroffen. Speziesabhängig dominiert der Einfluß auf die myeloischen oder auf die lymphatischen Blutzellen. Eine weitere Eigenschaft, die Procarbazin mit anderen Zytostatika teilt, ist seine immunosuppressive Wirkung. Die immunologischen Reaktionen gegenüber homologen und heterologen Haut- bzw. Tumortransplantaten werden deutlich gehemmt. Die Antikörperbildung gegen verschiedene andere Antigene, wie fremdes Albumin, Schaferythrocyten, Tuberkulin und Poliovirus, wird ebenfalls unterdrückt. Immunreaktionen vom Soforttyp wie vom verzögerten Typ werden gehemmt.
Pharmakokinetik
Procarbazin wird nach parenteraler Gabe sehr schnell metabolisiert. Nach intravenöser Gabe von Procarbazin beträgt die Halbwertszeit im Plasma 7 Minuten. Procarbazin wird innerhalb von 24 h zu etwa 70 % renal als interaktives N-Isopropyl-terephtalsäuremonoamid
ausgeschieden, das aus Azoprocarbazin über das entsprechende Hydrazon gebildet wird. Bei radioaktiver Markierung der N-Methylgruppe werden etwa 30 % der Radioaktivität als [14C]-CO2 abgeatmet. Die Exkretion über die Fäzes ist demgegenüber mit 4 bis 12 % innerhalb
von 96 h minimal. Procarbazin wird unter geeigneten Bedingungen in wäßriger Lösung bei Anwesenheit von molekularem Sauerstoff spontan bzw. im Organismus durch Cytochrom p450 zur korrespondierenden Azo-Verbindung oxidiert. Die spontane Umwandlung in wässriger Lösung führt zur Bildung von Wasserstoffperoxid. Die weitere Metabolisierung, die hauptsächlich in der Leber stattfindet, führt zu Azoxy-Verbindungen, die über eine potente zytotoxische Aktivität verfügen. In Leberperfusionsstudien konnte gezeigt werden, daß Procarbazin fast vollständig zum Azo-Metaboliten umgewandelt wird. Die in der Konzentrations-Zeit-Kurve relativ niedrigen Konzentrationen der Azo- und Azoxyverbindungen sind Ausdruck der hohen Lipophilie dieser Substanzen, die sich in einem hohen Verteilungsvolumen darstellt. Beide Metabolite erscheinen daher im Hirngewebe bereits nach 10 bis 30 Minuten. Der Hauptmetabolit des Procarbazin bei der
Ratte und beim Menschen, der 70 % des applizierten Procarbazins ausmacht, ist
N-Isopropyl-terephtalsäuremonoamid. Weil die Metabolisierung von Procarbazin durch Cytochrom p450-Enzyme in der Leber erfolgt, ergeben sich entsprechende Arzneimittelwechselwirkungen, da diese Enzyme beispielsweise durch Phenobarbital und Phenytoin induziert werden können.
Übergang in die Muttermilch
Zum Übergang von Procarbazin in die Muttermilch liegen keine Daten vor. Es gilt jedoch als sehr wahrscheinlich, daß Procarbazin und seine Metabolite in die Muttermilch übergehen.
Bioverfügbarkeit
Nach oraler Applikation von Procarbazin wird bei einer Bioverfügbarkeit von 100 % die maximale Konzentration im Plasma nach etwa 60 Min. erreicht. Es kommt zu einer
raschen Verteilung in die Leber, die Nieren, das Intestinum und die Haut. Eine Äquilibrieung zwischen Plasma und Liquor ist innerhalb von 15 bis 30 Minuten erfolgt. In einer kontrollierten klinischen Studie zur Untersuchung der oralen Bioverfügbarkeit von zwei oralen Applikationsformen (Natulan Kapsel vs. Procarbazin-Trinklösung) wurde die Pharmakokinetik des Azo-Metaboliten von Procarbazin nach Einmalgabe von 300 mg Procarbazin bestimmt. Die Untersuchung erfolgte an 15 leber- und nierengesunden Patienten beiderlei Geschlechts mit malignen Tumorerkrankungen. Für Procarbazin aus Natulan Kapseln wurde eine relative Bioverfügbarkeit von 95 % gegenüber der Trinklösung ermittelt. Darüber hinaus wurden in dieser Untersuchung die pharmakokinetischen Parameter des Azo-
Procarbazins mit einer Halbwertszeit von 3 h, die tmax mit 0, 7 h und die Cmax mit 3,6 mg/ml bestimmt.

[Tessi]

Danke


Liebe Frau Dr.Pipping, liebe(r) yellowstone!
Danke für die schnelle Beantwortung meiner Frage. Eine Frage zu den Lagerbestimmungen hätte ich noch - ein Bekannter hat ca.. 2000/01 vom Krankenhaus "abgelaufene" Natulan bekommen, das in Amerika hergestellt wurde. Irgendwie waren diese Tabletten so als wären sie lange in der Sonne gelegen. Das wurde damals so gehandhabt, dass Patienten eine Dose bekamen und alles was nicht aufgebraucht wurde wurde zurückverlangt und dem nächsten Patienten gegeben. Im Krankenhaus hat es damals bei 5 MH-Patienten im Jahr 2000 (Jugendliche) 3 mit sofortigem Rückfall gegeben. Bis heute beschäftigt diese 3 Jugendlichen die Frage ob das Natulan unwirksam war.
Nun meine Frage: welche Lagerbedingungen müssen erfüllt werden?
Danke und liebe Grüße!

[Yellowstone]

RE: Danke


Gut verschlossen aufbewahren
Vor Feuchtigkeit schützen
Nicht über +25° C aufbewahren

[Tessi]

Danke


Noch einmal danke für die schnelle Antwort!
Liebe Grüße!