Hallo zusammen,
Bikerfreddy hat mir weitere Infos bzgl. Galactose zur Verfügung gestellt und mit der Bitte diese auch im Forum weiterzugeben.
Kleine Geschichte der Galactose und ihrer pathophysiologischen Bedeutung
Galactose kommt in der Natur in zwei strukturverwandten (anomeren) Formen vor, der D-Galactose und der L-Galactose. D-Galactose ist im Tierreich in glycosidischer Verknüpfung ubiquitär. Sie ist wesentlicher Bestandteil von Glycoproteinen und Glycolipiden Proteoglycanen. Glycoproteine und Glycolipide (=Glycoconjugate) sind wesentliche Bestandteile von Plasmamembranen, die alle tierischen Zellen umhüllen. Sie sind Schutz und Barrieren von Zellen, vermitteln aber auch den Kontakt zum umgebenden Milieu, zur extrazellulären Matrix und zu Nachbarzellen. Auch die meisten Serumproteine, mit Ausnahme des Albumins, sind Glycoproteine. Im Pflanzenreich ist die glycosidisch verknüpfte Galactose wichtiger Bestandteil verschiedener Lectine. Lectine haben die Fähigkeit, zuckerhaltige Strukturen zu binden, besitzen jedoch keine Enzymaktivität.
Freie D-Galactose
Systematische Bestimmungen von Galactose begannen etwa Mitte des letzten Jahrhunderts durch den Nachweis freier Galactose in Milch (Malyoth et al., 1953), im Sperma (Kubicek und Santavy, 1958) und im Urin (Montreuil und Boulanger, 1953). Das Blut ist ohne exogene Zufuhr Galactose-frei (Harding und Grant, 1933; Montreuil und Boulanger, 1953). Bereits 1910 wurde von Lippmann kristalline Galactose auf Efeublättern nach strengem Frost nachgewiesen. Zwei weitere Kuriositäten erhöhter Konzentrationen an Galactose beschrieben Henze (1959) in der Rinde von Apfelbäumen während der Wintermonate und Venkataraman und Reithel (1958) in reifen Früchten von Achras sapota (Breiapfelbaum).
Gebundene D-Galactose Saccharide
Das einfachste Saccharid ist das Disaccharid Milchzucker oder Lactose (Glucose - Galactose), die schon lange bekannt ist und bereits im ersten Galactose-Übersichtreferat von Whittler (1926) und dann 1961 von Clamp et al. (1961) beschrieben wurde. Lactose kommt zu 0,1 bis 8 % in der menschlichen Muttermilch vor. Nicht jedes Säugetier bildet Milchzucker, wie z. B. Kühe, bestimmte Wale oder Robben. Außer in Muttermilch wird Lactose auch in der Amnionflüssigkeit (Makepace et al., 1931) und im Urin Schwangerer, besonders bei Milchstauung (Riffart et al., 1952), nachgewiesen.
Als Struktureinheit findet sich Lactose wieder in Glycoconjugaten (Klenk und Gielen, 1960, Egge, 1960). Lactose konnte auch in einigen Früchten und besonders in den Pollen von Forsythien (Kuhn und Löw, 1949) und in Hirtentäschel (Nagai, 1960) aufgefunden werden. Oligosaccharide mit einer Lactosegrundstruktur kommen als Lactotetraose in der Muttermilch vor (Kuhn et al., 1955) vor. Die Lactosamin-Grundstruktur (Galactose – N-Acetylglucosamin) findet sich in den Lewis-Faktoren, die für die Interaktion weiße Blutzelle – Gefäßendothelzelle eine entscheidende Rolle spielen, und als Polylactosamine in Tumorzellen (Yamashita et al., 1984).
Heterosaccharide, N- und O-Glycane
Das Vorkommen von N-Glycanen definiert Glycoproteine des Serums (alle Serumproteine außer Albumin sind Glycoproteine) und integrale Glycoproteine der Plasmamembranen, die sich in allen Körperzellen finden. Das Vorkommen von O-Glycanen definiert Proteoglycane oder Mucine bzw. Schleimstoffe als Bestandteile aller Körpersekrete.
Beide Gruppen sind hochkomplexe Verbindungen. Schleime oder Mucine wurden erstmals von Hoffbauer (1734) und kurze Zeit später auch von C. Darwin (1778) als solche bezeichnet. Auch Lorleberg (1789) und Henle (1790) fanden die klinische Bedeutung dieser neuen Stoffgruppe. Sie unterschieden sie von Albumin und Gelatin, vor allem aufgrund der Hitzebeständigkeit und Fällbarkeit mit Quecksilberchlorid. Der Nachweis von Kohlenhydraten in dieser "schleimigen Materie" (Berzelius, 1828) gelang Eichwald (1865) aus Helix pomatia. Für weitere Einzelheiten siehe A. Gottschalk (1972).
Der erste Nachweis von Galactose im tierischen Organismus gelang Bierry (1929) im Serum und wurde mit kolorimetrischer Methodik von Sørensen und Hauggard (1933) bestätigt. Ihr Nachweis in Glycoproteinen wurde durch Karl Meyer et al. (1937) geführt. Er war der Pionier der strukturellen Charakterisierung der O-Glycane.
Ein weiterer methodischer Fortschritt gelang durch den hochspezifischen enzymatischen Nachweis der Galactose mit der Galactosedehydrogenase (Wallenfels und Kurz, 1962), die nun exakte Galactose-Bestimmungen in verschiedenen biologischen Flüssigkeiten und Geweben erlaubten.
Die erste Strukturermittlung von N-Glycanen, als wesentliche Bestandteile von Serumproteinen (außer Albumin) und integralen Membranglycoproteinen, gelang der Arbeitsgruppe um Montreuil (Spik et al., 1975). Sie fand das Pentasaccharidgrundgerüst der N-Glycane, das die Grund- oder Corestruktur der N-Glycane darstellt. Sie besteht aus einer Chitobiose, die mit einer triangulären Tri-Mannosidstruktur verbunden ist. Die beiden freien Mannosen sind dann mit je einem weiteren N-Acetylglucosamin verknüpft. Die nächst verknüpfte Galactose nimmt eine entscheidende Stellung ein; sie ist der Positionszucker für die terminale N-Acetylneuraminsäure (oder Sialinsäure), die wichtige biologische und physikalisch-chemische Eigenschaften von Glycoproteinen bestimmt.
Ein weiterer bahnbrechender Befund zur Funktion von Monosacchariden in dieser Oligosaccharidstruktur gelang der Arbeitsgruppe um G. Ashwell, die zeigte, dass diese Galactose, wenn sie nicht mehr durch N-Acetylneuraminsäure abgedeckt oder getarnt wird, die biologische Lebenszeit von Glycoproteinen bestimmt (Morell et al., 1968). Das trifft vor allem für Glycoproteine des Serums zu, beispielsweise für Immunglobuline, Gerinnungsfaktoren, Metalltrans-portierende Glycoproteine, Hormone wie Erythropoietin und andere.
Diese Befunde zeigten, dass Galactose in terminaler Position in Glycoproteinen ein Erkennungssignal für ihren Abbau darstellt. Dieselbe Gruppe fand in der Plasmamembran von Hepatocyten den verantwortlichen Rezeptor, der Asialoglycoproteine erkennt, den Asialo- oder Ashwell-Rezeptor (Übersicht bei Ashwell und Harford, 1982). Diese überraschenden Befunde waren der Beginn einer neuen Aera zur Erforschung der biologischen Funktion der N-Acetyl-neuraminsäure in Glycoproteinen. Unter ihren diversen Funktionen ist von hoher Bedeutsamkeit die Abdeckung oder Tarnung der Galactose in Glycanen. Dadurch wird verhindert, dass das Galacto-se-tragende Molekül oder auch die ganze Zelle, z. B. der Erythrocyt, dem biologischen Abbau zugeführt wird. Die Galactose ist daher notwendiges Molekül zur Anheftung der N-Acetylneuraminsäure mit deren verschiedenen Funktionen als auch Signal für den biologischen Abbau.
O-Glycane oder Mucin-Typ-Glycane
Während N-Glycane immer über das Disaccharid aus zwei N-Acetylglucosaminen (der Chitobiose) mit Asparagin in der Tripeptid-oder (Konsensus-)sequenz Asparagin - X - Serin/Threonin verbunden sind, sind die O-Glycane über N-Acetylgalactosamin, seltener über Galactose oder Xylose, meist mit Serin oder Threonin des Proteinrückgrates verknüpft. Für diesen Vorgang ist noch keine Konsensussequenz bekannt, in der sich diese Verbindungssequenz -Serin/Threonin- befindet. Auch die hochkomplexe und hochmolekulare Polysaccharidstruktur weist keine Regelmäßigkeiten auf. In allen O-Glycanen ist Galactose ein fester Bestandteil. Weiterhin ist Galactose eine spezifische Strukturkomponente in Blutgruppen; so ist die Blutgruppe B durch terminale Galactose charakterisiert (Gibbons et al., 1955).
Glycogen
Eine Besonderheit ist das Vorkommen von Galactose in Glycogen, das gemeinhin als Homopolysaccharid aus Glucoseeinheiten gilt. Es konnte jedoch bereits in früheren Studien gezeigt werden, dass Galactose in Glycogen eingebaut werden kann (Schlamowitz, 1951; Nordin und Hanson, 1963). Das Vorhandensein von Galactose in Glycogen beeinflusst dessen Abbau, da die Glycogenphosphorylase spezifisch Glucose und nicht Galactose erkennt. In welcher Form Galactose abgespalten wird, ist noch nicht bekannt. Ihre Präsenz in Glycogen hat die Potenz zur Hemmung des schnellen Glycogenabbaus.
Biosynthese der Galactose und von Galaktosiden
Im Intermediärstoffwechsel wird Galactose aus Glucose über die Stufen der aktivierten Monosaccharide UDP-Glucose und UDP-Galactose gebildet, über den sogenannten Leloir-Weg (Trucco et al., 1948; Leloir, 1951). Dabei wird UDP-Glucose in die 4-epimere UDP-Galactose umgewandelt. Schon E. Fischer postulierte für diesen Weg Reduktionsäquivalente (Fischer und Armstrong, 1902), die später von O. Warburg als DPNH bzw. NADH identifiziert werden konnten (Warburg und Negelein, 1929). Die Metabolisierung exogen zugeführter Galactose erfolgt über ihre Phosphorylierung mit Hilfe von ATP als Energiedonor und der hochspezifischen Galactokinase (Kosterlitz, 1937) und der anschließenden Aktivierung zu UDP-Galactose durch die Uridylyltransferase und UDP-Glucose als Coenzym und gleichzeitiges Energiesubstrat (Isselbacher et al., 1956). Dieses Enzym ist bei der hereditären Galactoseintoleranz defekt. Die Anheftung von Galactose an Glycoconjugate erfolgt über Galactosyltransferasen und UDP-Galactose als Coenzym. Erste Hinweise für die Existenz einer Galactosyltransferase-Aktivität stammen aus dem Arbeitskreis von Watkins (Watkins und Hassid, 1961; 1962). Bisher wurden sieben verschiedene Isoenzyme der Galaktosyltransferase-Aktivität beschrieben. Die beta-1,4-Galaktosyltransferase V vermittelt die Biosynthese hoch verzweigter komplexer N-Glycane, ein Charakteristikum verschiedener Tumoren (Dennis et al., 1987; Sato et al., 2007).
Wallenfels et al. fanden, dass die hydrolytisch wirkende Galactosidase auch Galactosyltransferase-Aktivität besitzt (Fischer und Armstrong, 1902; Wallenfels et al., 1953), was industriell genutzt wird, da diese Reaktion kein energiereiches Coenzym benötigt.
Galactose in Lektinen
Ein funktionell wichtiges tierisches Lektin ist Galectin-3, Mitglied der ubiquitären beta-Galactosid-bindenden Protein-Familie (Barondes et al., 1994). Galectin-3 reguliert die Zellproliferation, indem es für das Splicen der pre-mRNA verantwortlich ist. Bei Tumoren ist es eng mit der Tumorprogression verknüpft. Seine Wirkung entfaltet es offenbar über einen Shuttle-Mechanismus zwischen Cytosol und Kern über den Importin-alpha/beta-Weg (Nakahara et al., 2006).
Endständige Galactose spielt auch in einem pflanzlichen Lektin eine funktionell wichtige Rolle, in Arabinogalactan. Es ist ein Proteoglycan und in Pflanzen weit verbreitet. Es ist ein Glucose-Polymer, in beta1,3-D-glycosidischer Bindung. In Pflanzen ist es in essentieller Weise in den Wachstums- und Differenzierungsprozess einbezogen (Willats und Knox, 1996). Bei menschlichen Erkrankungen wird Arabinogalactan bei viralen Infektionserkrankungen eingesetzt. Offenbar wird der Rezeptor für die Komplementkomponente C3 aktiviert und Interleukin-3 vermehrt exprimiert. Neuerdings gibt es Hinweise, dass die Metastasierung bei Prostata-Carcinomen gehemmt wird (Glinskii et al., 2005).
D-Galactose-Analoga
Bisher sind drei Galactose-Analoga mit biologischer und diagnostischer Bedeutung für das tierische oder humane System beschrieben: 2-Desoxy-D-galactose, 2-Desoxy-2-fluoro-D-galactose und 2-Desoxy-2-amino-D-galactose.
a. 2-Desoxy-D-galactose
Dieses nicht natürliche Galactosederivat wird wie Galactose nach dem Leloir-Weg metabolisiert (Smith und Keppler, 1977) und wird in Membranglycoproteine von Leber und Morris-Hepatom der Ratte eingebaut. Durch diesen Einbau wird überraschenderweise die L-Fucosylierung von Glycoproteinen gehemmt (Büchsel et al., 1980). Im Gegensatz zur Galactose ist das 2-Desoxyderivat toxisch. Es hemmt in Hefen die Atmung und Gärung und das Wachstum maligner Zellen (Landau et al., 1958). Besonders hervorzuheben sind toxische Wirkungen von intrathekal gegebener 2-Desoxygalactose auf das Gehirn. So induziert sie eine gesteigerte Morphintoleranz in Ratten (Richter et al., 1991) und eine Störung des Kurzzeitgedächtnisses in Hühnchen (Barber und Rose, 1989).
b. 2-Desoxy-2-fluoro-D-galactose
Der Ersatz der Hydroxylgruppe an der C2-Position von Galactose durch Fluor führte zu diesem Analogon (Adamson und Marcus, 1972). Es bewährte sich für die 18F-Positronen-Emissionstomographie (Fukuda et al., 1986). Auch bei diesem Galactose-Analogon zeigte die Arbeitsgruppe um D. Keppler die Metabolisierung des Zuckers durch den Leloir-Weg auf (Grün et al., 1990). Dieses Fluoranalogon hemmt die N-Glycosylierung von Serumglycoproteinen wie auch Membranglycoproteinen nahezu komplett, im Gegensatz zur 2-Desoxy-galactose oder 2-Desoxy-2-fluoroglucose (Loch et al. 1991, Gross et al., 1992).
c. 2-Desoxy-2-amino-D-galactose (Galactosamin)
Die Aminohexose Galactosamin kommt in der Natur nicht in freier Form vor. In glycosidischer Verknüpfung kommt Galactosamin ausschliesslich als N-Acetyl-D-galactosamin vor, von einigen Bakterien abgesehen. Während N-Acetylgalactosamin nicht toxisch ist, führt die Gabe von Galactosamin zu einer schweren Leberschädigung. Sie ist das einzige tierexperimentelle Modell, das der menschlichen Virushepatitis im lichtmikroskopischen Bild sehr ähnlich ist (Reutter et al., 1968; Decker und Keppler, 1972). Mit diesem neuartigen Vorgehen gelang es an Mäusen, die Endotoxintoxizität um einen Faktor 104 bis 105 zu steigern und wurde zum empfindlichsten Endotoxin-Nachweisverfahren (Galanos et al., 1979).
L-Galactose
Im Tierreich findet sich L-Galactose nur in Avertebraten, im Galactogen der Weinbergschnecke (May, 1932) und in der Eigallerte des Seeigels (Hirohashi et al., 2002). Sehr viel häufiger ist L-Galactose im Pflanzenreich, besonders in Arabidopsis (Rayon et al., 1999; Reuhs et al., 2004) und in speziellen Gummiarten (Winterstein, 1898). Ein häufiges Vorkommen konnte in den Rotalgen nachgewiesen werden (Oshima und Tollens, 1901). Diese L-Galactose-Befunde sind teilweise schon über 100 Jahre alt. In jüngster Zeit gewinnt L-Galactose als Substrat für die Biosynthese von Ascorbat in Blättern an Bedeutung (Keates et al., 2000; Smirnoff, 2001; Laing et al., 2007).
Pathophysiologische Bedeutung
Galactose und Tumoren
Wie oben bereits erwähnt, ist der Nachweis von Poly-Lactosaminstrukturen typisch für einige Tumoren. Wieweit dieser Befund Eingang in die Tumordiagnostik findet, bleibt abzuwarten. - Bezüglich des möglichen therapeutischen Einsatzes von Galactose bei der Bekämpfung des Tumorwachstums haben bereits Warburg et al. (1967) nachgewiesen, dass das Wachstum von Ehrlich-Ascites-Tumorzellen durch D-Galactose, nicht aber durch D-Glucose, gehemmt wird.
Eine klinisch sehr eindrucksvolle Wirkung der Galactose konnte nach ihrer prä-, intra- und postoperativen Infusion bei der operativen Entfernung von Coloncarcinomen gezeigt werden. Diese Patienten entwickelten sehr viel weniger Lebermetastasen als Patienten, die keine Galactose erhielten (Kosik et al., 1995).
Galactose und Insulinresistenz
Der Glucosetransporter GluT-4 ist für die Regulation der Blutzuckerkonzentration das entscheidende ausführende Molekül. Er steht unter der Kontrolle des Insulin-Rezeptors, der wiederum von Insulin angeregt wird. Wird dieser Rezeptor durch Insulin (endogenes oder bei Diabetikern exogen zugegebenes) aktiviert, wird GluT-4 aus Vesikeln im Zellinneren in die Plasmamembran transportiert und beschleunigt dort den Transport von Glucose in die Zelle (mit Ausnahme des Hepatocyten). Bei vielen Diabetikern kommt es zu einer Schädigung des Insulinrezeptors und damit zu einer Unterfunktion des Glucose-Transporters GluT-4, da die Insulin-vermittelte Signalkaskade nachhaltig gestört ist (Hunter und Garvey, 1998). Diese Diabetiker lassen sich nicht mehr durch Insulingaben einstellen, d. h. es lassen sich keine normalen Blutzuckerkonzentrationen nach Insulingabe erzielen; es entwickelt sich eine Insulinresistenz. Insulinresistenz ist ein bedrohlicher Zustand für den Patienten. Sie wird gesteigert durch Gewichtszunahme, körperliche Inaktivität, psychischen Stress und bestimmte Medikamente. 1970 erkannte Reaven therapieresistente Blutzuckerkonzentrationserhöhungen auf der einen Seite als Kompensationsmechanismen für die Insulinresistenz und den Hyperinsulinismus auf der anderen Seite. Das entscheidende Molekül für die Insulinresistenz ist der Insulin-Rezeptor, dessen Antennenfunktion bei der Resistenz für Insulin eingeschränkt ist und damit die Glucosezufuhr in die bedürftigen Zielzellen nicht mehr gewährleisten kann. In der Folge wird der Metabolismus der Glucose-bedürftigen Zellen beeinträchtigt, was zu schwerwiegenden Minderungen ihrer Funktionen führt. Durch die Gabe von Galactose können diese Minderfunktionen nun gebessert, wenn nicht gar aufgehoben werden. Der Grund für diese überraschende Wirkung des Schwesterzuckers der Glucose ist die Insulin-unabhängige Aufnahme von Galactose durch den Glucosetransporter GluT-3. Galactose kann nach ihrer Aufnahme durch ubiquitäre Enzymsysteme, in Glucose umgewandelt werden. Die Klippe des Insulin-abhängigen GluT-4 ist damit umschifft, und der Zellstoffwechsel kann sich durch die über Galactose wieder vorhandene Glucose normalisieren.
Galactose und Morbus Alzheimer
In den letzten Jahren wurden in großer Häufung wichtige molekular-biologische Befunde zu cerebralen Veränderungen beim M. Alzheimer beschrieben: Beschreibung des beta-Amyloids und seiner Vorstufen, die alpha-, beta- und gamma-Sekretasen, Plaques, Fibrillen, Tangles, um nur einige zu nennen. Durch diese wichtigen Erkenntnisse trat ein lange bekannter pathiophysiologisch wichtiger Befund in den Hintergrund: der verminderte Glucose-Stoffwechsel in den Hirnzellen von Alzheimer-Patienten. Dieser Befund aus dem Arbeitskreis von S. Hoyer (1982), der in folgenden Publikationen vertieft wurde (Hoyer und Lannert, 1999; Frölich et al., 1999; Hoyer, 2004), bildete die Grundlage für die neue Sicht des M. Alzheimer als Diabetes mellitus Typ III (Gerozissis, 2003, de la Monte, 2005 und Salkovic-Petrisic, 2006). Sie erkannten eine gestörte Funktion des Insulin-Rezeptors und stellten ihn in den Vordergrund der Patho-genese des M. Alzheimer. Durch die gestörte Insulinfunktion wird auch ein oxidativer Stresszustand induziert (de la Monte und Wands, 2006). Eine eindrucksvolle Stütze für die Bedeutung eines intakten Insulin-Rezeptors bei M. Alzheimer zeigten Salkovic-Petrisic et al. (2006) in Tierversuchen, in denen sie den Insulin-Rezeptor von Hirnzellen durch intrathekale Gabe von Streptozotocin ausschalteten (diese Substanz wird auch bei systemischer Gabe zur Erzeugung eines "gewöhnlichen" Diabetes mellitus Typ II verwandt). Mit diesem Vorgehen schalteten sie Gedächtnisfunktionen in den Rattenhirnen aus. Diese Gedächtnisfunktionen gingen jedoch nach Streptozotocingabe nicht verloren, wenn den Tieren während der Versuchszeit Galactose im Trinkwasser verabreicht wurde. Diese Befunde sind eine wesentliche Stütze für das Diabetes-mellitus-Typ III-Modell des M. Alzheimer und darüberhinaus für eine neue Behandlungsform des M. Alzheimer, bei der eine ähnliche Strategie angewandt wird wie beim Diabetes mellitus Typ II (siehe oben): Supplementierung der Nahrung mit Galactose, die wiederum Insulin-unabhängig über GluT-3 in die Hirnzellen geschleust und dort zu Glucose metabolisiert wird.
Galactose bei hepatischer Encephalopathie
Die Leber ist das wichtigste Organ im tierischen Organismus für die Entgiftung metabolisch entstandener oder exogen zugeführter Gifte (Biotransformationssystem). Eines der Gifte ist Ammoniak, der beim Umbau von Aminosäuren während der Gluconeogenese (=GlucoseNeubildung aus Nicht-Kohlenhydraten) entsteht. Diese leberspezifische Funktion dient der ausreichenden Versorgung des Gehirns und der Erythrocyten mit dem Energiesubstrat Glucose. Bei diesem Vorgang werden Ammoniakäquivalente beim Abbau von Glutamin frei. Über den Harnstoffzyklus (ebenfalls leberspezifischer Stoffwechselweg) erfolgt die Entgiftung des Ammoniak. Bei gestör-ter Leberfunktion (chronischer Alkoholismus, fortgeschrittene Lebercirrhose, Hepatom) kann dieser hochtoxische Ammoniak durch die geschädigte Leber nicht mehr entgiftet werden und penetriert durch alle Membranen wie auch durch die Blut-Hirn-Schranke in die Zellen. Die toxische Wirkung des Ammoniak auf die Zellen des Gehirns führt zu Einschränkungen der Hirnfunktionen, zur hepatischen Encephalopathie. Sie äußert sich in verschiedenen Schweregraden. Es ist durchaus vorstellbar, dass Ammoniak auch die Insulin-Rezeptorfunktion beeinträchtigt. Es konnte gezeigt werden, dass fortgeschrittene Fälle von hepatischer Encephalopathie durch die Gabe von Galactose in erstaunlich rascher Zeit gebessert oder geheilt werden können, schneller als durch die übliche Glucose-Infusion (Büchsel et al., unveröffentlicht). Tierexperimentell konnte nachgewiesen werden, dass Galactose besonders im Gehirn von Ratten in Aminosäuren umgewandelt wird. Dazu sind letztlich Ammoniakäquivalente notwendig, d. h. es kommt zu einer endo-genen Entgiftung im Gehirn nach Galactose-Gabe (Roser, 1991).
Galactose bei Glucose-intoleranten Frühgeborenen
Bei Glucose-intoleranten frühgeborenen Kindern normalisierte sich die Blutglucose-Konzentration rasch nach der Behandlung mit Galactose-haltigen Glucoseinfusionen (Sparks et al., 1982). Sehr wahrscheinlich wird der Kohlenhydrat- und Energiestoffwechsel in den verantwortlichen Regulationszentren normalisiert, sodass diese ihre normale Funktion wieder aufnehmen können. Sehr wahrscheinlich kommt auch hier die kurative Wirkung über die Insulin-unabhängige Aufnahme von Galactose in die für die Regulation verantwortlichen Hirnareale zustande.
Galactose bei M. Parkinson
Das morphologische Substrat bei M. Parkinson ist die Substantia nigra. Biochemisch steht im Vordergrund die verminderte Synthese von 3,4-Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA) aus L-Tyrosin. DOPA ist der Vorläufer für Dopamin, das seine Wirkung in postganglionären Neuronen erfüllt. Kürzlich ist es gelungen, einen Defekt des Parkin aufzudecken, einem Enzym im Ubiquitin-abhängigen Proteinabbau-weg. Vor kurzem konnte gezeigt werden, dass das Schlüsselenzym der L-DOPA-Synthese, die Aktivität der mitochondrialen Tyrosin-3-monooxygenase durch die O-glycosidische Anheftung von N-Acetylglucosamin (O-GlcNAc-Bildung) gehemmt wird (Bork et al., 2007). Als gegenwärtige Therapie der Wahl gilt die Substitution mit L-DOPA. Bei einer Reihe von M. Parkinson-Patienten wurde überraschend eine günstige Beeinflussung des Krankheitsverlaufs durch mehrwöchige Gabe von Galactose erzielt (K. Mosetter, unveröffentlicht). Als zugrundeliegenden Mechanismus könnte die Verminderung der O-GlcNAc-Bildung oder die Induktion der Biosynthese von Enzymen der Dopamin-Synthese in Frage kommen.
Galactose bei Postaggressionssyndrom
Das Postaggressionssyndrom steht in einer Reihe mit dem Burnout-Syndrom. Die Zellen des ZNS stehen in einem metabolischen Stresszustand. Es ist denkbar, dass in dieser Stoffwechselsituation eine Minderfunktion des Insulin-Rezeptors besteht, mit der Folge, dass weniger Glucose in die Zellen des ZNS transportiert wird. Auch hier stellt Galactose das wirkungsvolle, zur Glucose alternative Energiesubstrat dar.
Referenzen
Adamson, J., & Marcus, D. M.: Carbohydr. Res. 22, 257 (1972).
Ashwell, G., & Harford, J.: Ann. Rev. Biochem. 51, 531 (1982).
Barber, A. J., & Rose, S. P.: Behav. Neural. Biol. 56, 77 (1991).
Barondes, S. H., Castronovo, V, Cooper, D. N., Cummings, R. D., Drickamer, K., Feizi, T., Gitt, M. A., Hirabayashi, J., Hughes, C., Kasai, K., et al.: Cell 76, 597 (1994).
Berzelius, J. J.: Jahresber. Fortschr. Phys. Wiss. 7, 231 (1828).
Bierry, H: Compt. Rend. Soc. Biol. 101, 67 (1929).
Bork, K., Kannicht, C., Nöhring, S., Reutter, W., Weidemann, W., Hart, G. W., & Horstkorte, R.: J. Neurosci. Res. im Druck (2007).
Büchsel, R., Hassels-Vischer, B., Tauber, R., & Reutter, W.: Eur. J. Biochemistry 111, 445 (1980).
Clamp, J. R. L., Hough, J. L., Hickson, R., & Whistler, L.: Advances Carbohydrate Chem. 16, 159 (1961).
Darwin, C: Experiments Establishing a Criterion between Mucaginous and Purulent Matter. Edinburgh (1778).
De la Monte, S. M., & Wands, J. R.: J. Alzheimers Dis. 7, 45 (2005).
De la Monte, S. M., & Wands, J. R.: J. Alzheimers Dis. 9, 167 (2006).
Dennis, J. W., Lafertܩ, S., Waghorne, C., Breitman, M. L., & Kerbel, R. S.: Science 236, 582 (1987).
Decker, K. & Keppler, D.: Prog. Liver Dis. 4, 183 (1972).
Egge, H.: Bull. Soc. Chim. biol. 42, 1429 (1960).
Eichwald, E.: Ann. Chem. Pharm. 134, 177 (1865).
Fischer, E., & Armstrong, E. F.: Ber. dtsch. chem. Ges. 35, 3144 (1902).
Frölich, L., Blum-Degen, D., Riederer, P., & Hoyer, S.: Ann. N. Y. Acad. Sci. 893, 290 (1999).
Fukuda, H., Matsuzawa, T., Tada, M., Takahashi, T., Ishiwata, K., Yamada, K., Abe, Y., Yoshioka, S., & Sato, T.: Eur. J. Nucl. Med. 11 (1986).
Galanos, C., Freudenberg, M. A., Reutter, W.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 76, 5939 (1979).
Gerozissis, K.: Cell Mol. Neurobiol. 23, 1 (2003).
Gibbons, R. A., Morgan, W. T. J., & Gibbons, M.: Biochem. J. 60, 428 (1955).
Glinskii, O. V., Huxley, V. H., Glinsky, G. V., Pienta, K. J., Raz, A., & Glinsky, V. V.: Neoplasia 7, 522 (2005).
Gottschalk, A.: Glycoproteins. BBA Library 5 Part A, Elsevier Publ. Comp., Amsterdam (1972).
Gross, V., Hull, W. E., Berger, U., Andus, T., Kreisel, W., Gerok, W., & Keppler, D.: Biochem. J. 285, 821 (1992).
Grün, B. R., Berger, U., Oberdorfer, F., Hull, W. E., Ostertag, H., Friedrich, E., Lehmann, J., & Keppler, D.: Eur. J. Biochem. 190, 11 (1990).
Harding, V. J., & Grant, G. A.: J. Biol. Chem. 99, 629 (1933).
Henle, B.: De Muco et Morbis a Muco Oriundis, Leiden (1790).
Henze, J.: Z. Bot. 47, 42 (1959).
Hirohashi, N., Vilela-Silva, A. C., Mourao, P. A., & Vacquier, V. D.: Biochem. Biophys. Res. Comun. 298, 403 (2002).
Hoffbauer, C. H.: De ignobili Muco Ingrato Multorum Nobilium Hospite. Italae, Magdeburg (1734).
Hoyer, S., & Lannert, H.: Ann. N. Y. Acad. Sci. 893, 301 (1999).
Hoyer, S.: Arch. Gerontol. Geriatr. 1, 195 (1982).
Hoyer, S.: Eur. J. Pharmacol 490, 115 (2004).
Hunter, S. J., & Garvey, W. T.: Am. J. Med. 105, 331 (1998).
Isselbacher, K. J., Anderson, E. P., & Kalckar, H. M.: Science 123, 635 (1956).
Keates, S. E., Tarlyn, N. M., Loewus, F. A., & Franceschi, V. R.: Phytochemistry 53, 433 (
Klenk, E., & Gielen, W.: Bull. Soc. Chim. biol. 42, 1395 (1960).
Kosik, J., Gil, J., Szmigielski, S., Beuth, J., & Pulverer, G.: Anticancer Res. 17, 1411 (1997).
Kosterlitz, H. W.: Biochem. J. 31, 2217 (1937).
Kubicek, R., & Santavy, F.: Bull. Soc. Chim. biol. 40, 1603 (1958).
Kuhn, R., & Löw, I.: Chem. Ber. 82, 479 (1949).
Kuhn, R., Baer, H., & Gauhe, A.: Chem. Ber. 88, 1135 (1955).
Laing, W. A., Wright, M. A., Cooney, J., Bulley, S. M.: Poc. Natl. Acad. Sci. USA 104, 9534 (2007).
Landau, B. R., Laszlo, J., Stengle J., & Burk, D.: J. Natl. Cancer Inst. 3, 475 (1958).
Leloir, L. F.: Arch. Biochem. Biophys. 33, 186 (1951).
Lippmann, E. O.: Ber. dtsch. chem. Ges. 43, 3611 (1910).
Loch, N., Geilen, C. C., Spörndle, I., Oberdorfer, F., Keppler, D., Tauber, R., & Reutter, W.: FEBS Lett. 294, 217 (1991).
Lorleberg, J. C. C.: Physiologia Muci Primarum Viarum, Wittenberg (1789).
Makepace, A. W., Fremont-Smith, F., Dailey, M. E., Carrol, M. P.: Surgery, Gynecol. Obstetr. 53, 635 (1931).
Malyoth, G., Stein, H. W., Hörmann, E., & Schuler, R.: Experientia (Basel) 9, 70 (1953).
May, F.: J. Biol. 92, 325 (1932).
Meyer, K., Smyth, E. M., & Palmer, J. W.: J. Biol. Chem. 119, 73 (1937).
Montreuil, J., & Boulanger, P.: C. R. hebd. SÜ©ances Acad. Sci. 236, 337 (1953).
Morell, A. G., Irvine, R. A., Sternlieb, I., Scheinberg, I. H., & Ashwell, G.: J. Biol. Chem. 243, 155 (1968).
Nagai, K.: Yakugaku Kenkyu (Jap. J. Pharm. Chem.) 32, 617 (1960).
Nakahara, S., Hogan, V., Inohara, H., & Raz, A.: J. Biol. Chem. 281, 39649 (2006).
Nordin, J. H., & Hanson, R. G.: J. Biol. Chem. 238, 489 (1963).
Oshima, T., & Tollens, B.: Ber. dtsch. chem. Ges. 34, 1422 (1901).
Rayon, C., Cabanes-Macheteau, M., Loutelier-Bourhis, C., Salliot-Maire, I., Lemoine, J., Reiter, W. D., Lerouge, P., & Faye, I.: Plant Physiol. 119, 725 (1999).
Reaven, G. M., Silvers, A., & Farqhar, J. W.: Diabetes 19, 571 (1970).
Reuhs, B. L., Glenn, J., Stephens, S. B., Kim, J. S., Christie, D. B., Glushka, J. G., Zablackiis, E., Albersheim, P., Darvill, A. G., & OÂŽNeill, M. A.: Planta 219, 147 (2004).
Reutter, W., Lesch, R., Keppler, D., & Decker, K.: Naturwissenschaften 55, 497 (1968).
Richter, P., Pohle, W., Grecksch, G., Smalla, K. H., Jork, R., & Matthies, H.: Psychopharmacology (Berl.) 104, 279 (1991).
Riffart, W., Decker, P., & Wagner, H.: Arch. Gynäkol. 181, 607 (1952).
Roser, M.: Diss. FB Humanmedizin, FU Berlin (1991).
Salkovic-Petrisic, M., Tribl, F., Schmidt M., Hoyer S., Riederer, P.: J. Neurochem. 96, 1005 (2006).
Sato, T., & Furukawa, K.: J. Biol. Chem. 2007 [Epub ahead of print July 26 as doi:10.1074].
Schlamowitz, M.: J. Biol. Chem. 188, 145 (1951).
Smirnoff, N.: Vitam. Horm. 61, 241 (2001).
Smith, D. F., & Keppler, D. O.: Eur. J. Biochem. 73, 83 (1977).
Sørensen, S. P. L., & Hauggard, G.: Biochem. Z. 260, 247 (1933).
Sparks, J. W., Avery, G. B., Fletcher, A. B., Simmons, M. A., & Glinsmann, W. H.: J. Pediatr. 100, 255 (1982).
Spik, G., Bayard, B., Fournet, B., Strecker, G., Bouquelet, S., & Montreuil, J.: FEBS Lett. 50, 296 (1975).
Trucco, R. E., Caputto, L., Leloir, F., Mittelman, N.: Arch. Biochemistry 18, 137 (1948).
Venkataraman, R., & Reithel, F. J.: Arch. Biochem. Biophysics 75, 443 (1958).
Wallenfels, K., & Kurz, G.: Biochem. Z. 335, 559 (1962).
Wallenfels, K., Bernt, E., & Limberg, G.: Liebigs Ann. Chem. 584, 63 (1953).
Warburg, O., & Negelein, E.: Biochem Z. 214, 64 (1929).
Warburg, O., Geissler, A.-W., & Lorenz, S.: Hoppe SeylerÂŽs Z. physiol. Chem. 348, 1686 (1967).
Watkins, W. M., & Hassid, W. Z.: Biochem. Biophys. Res. Commun. 5, 260 (1961).
Watkins, W. M., & Hassid, W. Z.: J. Biol. Chem. 237, 1432 (1962).
Whittler, E. O.: Chem. Reviews 2, 85 (1926).
Willats, W. G. T., & Knox, J. P.: Plant J. 9, 919 (1996).
Winterstein, E.: Ber. dtsch. chem. Ges. 31, 1571 (1898).
Yamashita, K., Okkura, T., Tachibana, Y., Takasaki, S., & Kobata, A: J. Biol. Chem. 259, 10834 (1984).
Zusammenfassende Arbeiten:
Fischer, W., & Weinland, H.: Stoffwechsel der Galaktose, Thieme, Stuttgart (1965).
Gottschalk, A. (Hrsg,): Glycoproteins, their composition, structure, and function. BBA Library Vol. 5, Elsevier, Amsterdam (1966).
Ginsburg, V., & Robbins, P.: Biology of Carbohydrates. Vol. 2, John Wiley & Sons, New York (1984).
Montreuil, J., Vliegenthart, J. F. G., & Schachter, H. (Hrsg.): Glycoproteins, Elsevier, Amsterdam (1995).
english
Bikerfreddy hat mir weitere Infos bzgl. Galactose zur Verfügung gestellt und mit der Bitte diese auch im Forum weiterzugeben.
Kleine Geschichte der Galactose und ihrer pathophysiologischen Bedeutung
Galactose kommt in der Natur in zwei strukturverwandten (anomeren) Formen vor, der D-Galactose und der L-Galactose. D-Galactose ist im Tierreich in glycosidischer Verknüpfung ubiquitär. Sie ist wesentlicher Bestandteil von Glycoproteinen und Glycolipiden Proteoglycanen. Glycoproteine und Glycolipide (=Glycoconjugate) sind wesentliche Bestandteile von Plasmamembranen, die alle tierischen Zellen umhüllen. Sie sind Schutz und Barrieren von Zellen, vermitteln aber auch den Kontakt zum umgebenden Milieu, zur extrazellulären Matrix und zu Nachbarzellen. Auch die meisten Serumproteine, mit Ausnahme des Albumins, sind Glycoproteine. Im Pflanzenreich ist die glycosidisch verknüpfte Galactose wichtiger Bestandteil verschiedener Lectine. Lectine haben die Fähigkeit, zuckerhaltige Strukturen zu binden, besitzen jedoch keine Enzymaktivität.
Freie D-Galactose
Systematische Bestimmungen von Galactose begannen etwa Mitte des letzten Jahrhunderts durch den Nachweis freier Galactose in Milch (Malyoth et al., 1953), im Sperma (Kubicek und Santavy, 1958) und im Urin (Montreuil und Boulanger, 1953). Das Blut ist ohne exogene Zufuhr Galactose-frei (Harding und Grant, 1933; Montreuil und Boulanger, 1953). Bereits 1910 wurde von Lippmann kristalline Galactose auf Efeublättern nach strengem Frost nachgewiesen. Zwei weitere Kuriositäten erhöhter Konzentrationen an Galactose beschrieben Henze (1959) in der Rinde von Apfelbäumen während der Wintermonate und Venkataraman und Reithel (1958) in reifen Früchten von Achras sapota (Breiapfelbaum).
Gebundene D-Galactose Saccharide
Das einfachste Saccharid ist das Disaccharid Milchzucker oder Lactose (Glucose - Galactose), die schon lange bekannt ist und bereits im ersten Galactose-Übersichtreferat von Whittler (1926) und dann 1961 von Clamp et al. (1961) beschrieben wurde. Lactose kommt zu 0,1 bis 8 % in der menschlichen Muttermilch vor. Nicht jedes Säugetier bildet Milchzucker, wie z. B. Kühe, bestimmte Wale oder Robben. Außer in Muttermilch wird Lactose auch in der Amnionflüssigkeit (Makepace et al., 1931) und im Urin Schwangerer, besonders bei Milchstauung (Riffart et al., 1952), nachgewiesen.
Als Struktureinheit findet sich Lactose wieder in Glycoconjugaten (Klenk und Gielen, 1960, Egge, 1960). Lactose konnte auch in einigen Früchten und besonders in den Pollen von Forsythien (Kuhn und Löw, 1949) und in Hirtentäschel (Nagai, 1960) aufgefunden werden. Oligosaccharide mit einer Lactosegrundstruktur kommen als Lactotetraose in der Muttermilch vor (Kuhn et al., 1955) vor. Die Lactosamin-Grundstruktur (Galactose – N-Acetylglucosamin) findet sich in den Lewis-Faktoren, die für die Interaktion weiße Blutzelle – Gefäßendothelzelle eine entscheidende Rolle spielen, und als Polylactosamine in Tumorzellen (Yamashita et al., 1984).
Heterosaccharide, N- und O-Glycane
Das Vorkommen von N-Glycanen definiert Glycoproteine des Serums (alle Serumproteine außer Albumin sind Glycoproteine) und integrale Glycoproteine der Plasmamembranen, die sich in allen Körperzellen finden. Das Vorkommen von O-Glycanen definiert Proteoglycane oder Mucine bzw. Schleimstoffe als Bestandteile aller Körpersekrete.
Beide Gruppen sind hochkomplexe Verbindungen. Schleime oder Mucine wurden erstmals von Hoffbauer (1734) und kurze Zeit später auch von C. Darwin (1778) als solche bezeichnet. Auch Lorleberg (1789) und Henle (1790) fanden die klinische Bedeutung dieser neuen Stoffgruppe. Sie unterschieden sie von Albumin und Gelatin, vor allem aufgrund der Hitzebeständigkeit und Fällbarkeit mit Quecksilberchlorid. Der Nachweis von Kohlenhydraten in dieser "schleimigen Materie" (Berzelius, 1828) gelang Eichwald (1865) aus Helix pomatia. Für weitere Einzelheiten siehe A. Gottschalk (1972).
Der erste Nachweis von Galactose im tierischen Organismus gelang Bierry (1929) im Serum und wurde mit kolorimetrischer Methodik von Sørensen und Hauggard (1933) bestätigt. Ihr Nachweis in Glycoproteinen wurde durch Karl Meyer et al. (1937) geführt. Er war der Pionier der strukturellen Charakterisierung der O-Glycane.
Ein weiterer methodischer Fortschritt gelang durch den hochspezifischen enzymatischen Nachweis der Galactose mit der Galactosedehydrogenase (Wallenfels und Kurz, 1962), die nun exakte Galactose-Bestimmungen in verschiedenen biologischen Flüssigkeiten und Geweben erlaubten.
Die erste Strukturermittlung von N-Glycanen, als wesentliche Bestandteile von Serumproteinen (außer Albumin) und integralen Membranglycoproteinen, gelang der Arbeitsgruppe um Montreuil (Spik et al., 1975). Sie fand das Pentasaccharidgrundgerüst der N-Glycane, das die Grund- oder Corestruktur der N-Glycane darstellt. Sie besteht aus einer Chitobiose, die mit einer triangulären Tri-Mannosidstruktur verbunden ist. Die beiden freien Mannosen sind dann mit je einem weiteren N-Acetylglucosamin verknüpft. Die nächst verknüpfte Galactose nimmt eine entscheidende Stellung ein; sie ist der Positionszucker für die terminale N-Acetylneuraminsäure (oder Sialinsäure), die wichtige biologische und physikalisch-chemische Eigenschaften von Glycoproteinen bestimmt.
Ein weiterer bahnbrechender Befund zur Funktion von Monosacchariden in dieser Oligosaccharidstruktur gelang der Arbeitsgruppe um G. Ashwell, die zeigte, dass diese Galactose, wenn sie nicht mehr durch N-Acetylneuraminsäure abgedeckt oder getarnt wird, die biologische Lebenszeit von Glycoproteinen bestimmt (Morell et al., 1968). Das trifft vor allem für Glycoproteine des Serums zu, beispielsweise für Immunglobuline, Gerinnungsfaktoren, Metalltrans-portierende Glycoproteine, Hormone wie Erythropoietin und andere.
Diese Befunde zeigten, dass Galactose in terminaler Position in Glycoproteinen ein Erkennungssignal für ihren Abbau darstellt. Dieselbe Gruppe fand in der Plasmamembran von Hepatocyten den verantwortlichen Rezeptor, der Asialoglycoproteine erkennt, den Asialo- oder Ashwell-Rezeptor (Übersicht bei Ashwell und Harford, 1982). Diese überraschenden Befunde waren der Beginn einer neuen Aera zur Erforschung der biologischen Funktion der N-Acetyl-neuraminsäure in Glycoproteinen. Unter ihren diversen Funktionen ist von hoher Bedeutsamkeit die Abdeckung oder Tarnung der Galactose in Glycanen. Dadurch wird verhindert, dass das Galacto-se-tragende Molekül oder auch die ganze Zelle, z. B. der Erythrocyt, dem biologischen Abbau zugeführt wird. Die Galactose ist daher notwendiges Molekül zur Anheftung der N-Acetylneuraminsäure mit deren verschiedenen Funktionen als auch Signal für den biologischen Abbau.
O-Glycane oder Mucin-Typ-Glycane
Während N-Glycane immer über das Disaccharid aus zwei N-Acetylglucosaminen (der Chitobiose) mit Asparagin in der Tripeptid-oder (Konsensus-)sequenz Asparagin - X - Serin/Threonin verbunden sind, sind die O-Glycane über N-Acetylgalactosamin, seltener über Galactose oder Xylose, meist mit Serin oder Threonin des Proteinrückgrates verknüpft. Für diesen Vorgang ist noch keine Konsensussequenz bekannt, in der sich diese Verbindungssequenz -Serin/Threonin- befindet. Auch die hochkomplexe und hochmolekulare Polysaccharidstruktur weist keine Regelmäßigkeiten auf. In allen O-Glycanen ist Galactose ein fester Bestandteil. Weiterhin ist Galactose eine spezifische Strukturkomponente in Blutgruppen; so ist die Blutgruppe B durch terminale Galactose charakterisiert (Gibbons et al., 1955).
Glycogen
Eine Besonderheit ist das Vorkommen von Galactose in Glycogen, das gemeinhin als Homopolysaccharid aus Glucoseeinheiten gilt. Es konnte jedoch bereits in früheren Studien gezeigt werden, dass Galactose in Glycogen eingebaut werden kann (Schlamowitz, 1951; Nordin und Hanson, 1963). Das Vorhandensein von Galactose in Glycogen beeinflusst dessen Abbau, da die Glycogenphosphorylase spezifisch Glucose und nicht Galactose erkennt. In welcher Form Galactose abgespalten wird, ist noch nicht bekannt. Ihre Präsenz in Glycogen hat die Potenz zur Hemmung des schnellen Glycogenabbaus.
Biosynthese der Galactose und von Galaktosiden
Im Intermediärstoffwechsel wird Galactose aus Glucose über die Stufen der aktivierten Monosaccharide UDP-Glucose und UDP-Galactose gebildet, über den sogenannten Leloir-Weg (Trucco et al., 1948; Leloir, 1951). Dabei wird UDP-Glucose in die 4-epimere UDP-Galactose umgewandelt. Schon E. Fischer postulierte für diesen Weg Reduktionsäquivalente (Fischer und Armstrong, 1902), die später von O. Warburg als DPNH bzw. NADH identifiziert werden konnten (Warburg und Negelein, 1929). Die Metabolisierung exogen zugeführter Galactose erfolgt über ihre Phosphorylierung mit Hilfe von ATP als Energiedonor und der hochspezifischen Galactokinase (Kosterlitz, 1937) und der anschließenden Aktivierung zu UDP-Galactose durch die Uridylyltransferase und UDP-Glucose als Coenzym und gleichzeitiges Energiesubstrat (Isselbacher et al., 1956). Dieses Enzym ist bei der hereditären Galactoseintoleranz defekt. Die Anheftung von Galactose an Glycoconjugate erfolgt über Galactosyltransferasen und UDP-Galactose als Coenzym. Erste Hinweise für die Existenz einer Galactosyltransferase-Aktivität stammen aus dem Arbeitskreis von Watkins (Watkins und Hassid, 1961; 1962). Bisher wurden sieben verschiedene Isoenzyme der Galaktosyltransferase-Aktivität beschrieben. Die beta-1,4-Galaktosyltransferase V vermittelt die Biosynthese hoch verzweigter komplexer N-Glycane, ein Charakteristikum verschiedener Tumoren (Dennis et al., 1987; Sato et al., 2007).
Wallenfels et al. fanden, dass die hydrolytisch wirkende Galactosidase auch Galactosyltransferase-Aktivität besitzt (Fischer und Armstrong, 1902; Wallenfels et al., 1953), was industriell genutzt wird, da diese Reaktion kein energiereiches Coenzym benötigt.
Galactose in Lektinen
Ein funktionell wichtiges tierisches Lektin ist Galectin-3, Mitglied der ubiquitären beta-Galactosid-bindenden Protein-Familie (Barondes et al., 1994). Galectin-3 reguliert die Zellproliferation, indem es für das Splicen der pre-mRNA verantwortlich ist. Bei Tumoren ist es eng mit der Tumorprogression verknüpft. Seine Wirkung entfaltet es offenbar über einen Shuttle-Mechanismus zwischen Cytosol und Kern über den Importin-alpha/beta-Weg (Nakahara et al., 2006).
Endständige Galactose spielt auch in einem pflanzlichen Lektin eine funktionell wichtige Rolle, in Arabinogalactan. Es ist ein Proteoglycan und in Pflanzen weit verbreitet. Es ist ein Glucose-Polymer, in beta1,3-D-glycosidischer Bindung. In Pflanzen ist es in essentieller Weise in den Wachstums- und Differenzierungsprozess einbezogen (Willats und Knox, 1996). Bei menschlichen Erkrankungen wird Arabinogalactan bei viralen Infektionserkrankungen eingesetzt. Offenbar wird der Rezeptor für die Komplementkomponente C3 aktiviert und Interleukin-3 vermehrt exprimiert. Neuerdings gibt es Hinweise, dass die Metastasierung bei Prostata-Carcinomen gehemmt wird (Glinskii et al., 2005).
D-Galactose-Analoga
Bisher sind drei Galactose-Analoga mit biologischer und diagnostischer Bedeutung für das tierische oder humane System beschrieben: 2-Desoxy-D-galactose, 2-Desoxy-2-fluoro-D-galactose und 2-Desoxy-2-amino-D-galactose.
a. 2-Desoxy-D-galactose
Dieses nicht natürliche Galactosederivat wird wie Galactose nach dem Leloir-Weg metabolisiert (Smith und Keppler, 1977) und wird in Membranglycoproteine von Leber und Morris-Hepatom der Ratte eingebaut. Durch diesen Einbau wird überraschenderweise die L-Fucosylierung von Glycoproteinen gehemmt (Büchsel et al., 1980). Im Gegensatz zur Galactose ist das 2-Desoxyderivat toxisch. Es hemmt in Hefen die Atmung und Gärung und das Wachstum maligner Zellen (Landau et al., 1958). Besonders hervorzuheben sind toxische Wirkungen von intrathekal gegebener 2-Desoxygalactose auf das Gehirn. So induziert sie eine gesteigerte Morphintoleranz in Ratten (Richter et al., 1991) und eine Störung des Kurzzeitgedächtnisses in Hühnchen (Barber und Rose, 1989).
b. 2-Desoxy-2-fluoro-D-galactose
Der Ersatz der Hydroxylgruppe an der C2-Position von Galactose durch Fluor führte zu diesem Analogon (Adamson und Marcus, 1972). Es bewährte sich für die 18F-Positronen-Emissionstomographie (Fukuda et al., 1986). Auch bei diesem Galactose-Analogon zeigte die Arbeitsgruppe um D. Keppler die Metabolisierung des Zuckers durch den Leloir-Weg auf (Grün et al., 1990). Dieses Fluoranalogon hemmt die N-Glycosylierung von Serumglycoproteinen wie auch Membranglycoproteinen nahezu komplett, im Gegensatz zur 2-Desoxy-galactose oder 2-Desoxy-2-fluoroglucose (Loch et al. 1991, Gross et al., 1992).
c. 2-Desoxy-2-amino-D-galactose (Galactosamin)
Die Aminohexose Galactosamin kommt in der Natur nicht in freier Form vor. In glycosidischer Verknüpfung kommt Galactosamin ausschliesslich als N-Acetyl-D-galactosamin vor, von einigen Bakterien abgesehen. Während N-Acetylgalactosamin nicht toxisch ist, führt die Gabe von Galactosamin zu einer schweren Leberschädigung. Sie ist das einzige tierexperimentelle Modell, das der menschlichen Virushepatitis im lichtmikroskopischen Bild sehr ähnlich ist (Reutter et al., 1968; Decker und Keppler, 1972). Mit diesem neuartigen Vorgehen gelang es an Mäusen, die Endotoxintoxizität um einen Faktor 104 bis 105 zu steigern und wurde zum empfindlichsten Endotoxin-Nachweisverfahren (Galanos et al., 1979).
L-Galactose
Im Tierreich findet sich L-Galactose nur in Avertebraten, im Galactogen der Weinbergschnecke (May, 1932) und in der Eigallerte des Seeigels (Hirohashi et al., 2002). Sehr viel häufiger ist L-Galactose im Pflanzenreich, besonders in Arabidopsis (Rayon et al., 1999; Reuhs et al., 2004) und in speziellen Gummiarten (Winterstein, 1898). Ein häufiges Vorkommen konnte in den Rotalgen nachgewiesen werden (Oshima und Tollens, 1901). Diese L-Galactose-Befunde sind teilweise schon über 100 Jahre alt. In jüngster Zeit gewinnt L-Galactose als Substrat für die Biosynthese von Ascorbat in Blättern an Bedeutung (Keates et al., 2000; Smirnoff, 2001; Laing et al., 2007).
Pathophysiologische Bedeutung
Galactose und Tumoren
Wie oben bereits erwähnt, ist der Nachweis von Poly-Lactosaminstrukturen typisch für einige Tumoren. Wieweit dieser Befund Eingang in die Tumordiagnostik findet, bleibt abzuwarten. - Bezüglich des möglichen therapeutischen Einsatzes von Galactose bei der Bekämpfung des Tumorwachstums haben bereits Warburg et al. (1967) nachgewiesen, dass das Wachstum von Ehrlich-Ascites-Tumorzellen durch D-Galactose, nicht aber durch D-Glucose, gehemmt wird.
Eine klinisch sehr eindrucksvolle Wirkung der Galactose konnte nach ihrer prä-, intra- und postoperativen Infusion bei der operativen Entfernung von Coloncarcinomen gezeigt werden. Diese Patienten entwickelten sehr viel weniger Lebermetastasen als Patienten, die keine Galactose erhielten (Kosik et al., 1995).
Galactose und Insulinresistenz
Der Glucosetransporter GluT-4 ist für die Regulation der Blutzuckerkonzentration das entscheidende ausführende Molekül. Er steht unter der Kontrolle des Insulin-Rezeptors, der wiederum von Insulin angeregt wird. Wird dieser Rezeptor durch Insulin (endogenes oder bei Diabetikern exogen zugegebenes) aktiviert, wird GluT-4 aus Vesikeln im Zellinneren in die Plasmamembran transportiert und beschleunigt dort den Transport von Glucose in die Zelle (mit Ausnahme des Hepatocyten). Bei vielen Diabetikern kommt es zu einer Schädigung des Insulinrezeptors und damit zu einer Unterfunktion des Glucose-Transporters GluT-4, da die Insulin-vermittelte Signalkaskade nachhaltig gestört ist (Hunter und Garvey, 1998). Diese Diabetiker lassen sich nicht mehr durch Insulingaben einstellen, d. h. es lassen sich keine normalen Blutzuckerkonzentrationen nach Insulingabe erzielen; es entwickelt sich eine Insulinresistenz. Insulinresistenz ist ein bedrohlicher Zustand für den Patienten. Sie wird gesteigert durch Gewichtszunahme, körperliche Inaktivität, psychischen Stress und bestimmte Medikamente. 1970 erkannte Reaven therapieresistente Blutzuckerkonzentrationserhöhungen auf der einen Seite als Kompensationsmechanismen für die Insulinresistenz und den Hyperinsulinismus auf der anderen Seite. Das entscheidende Molekül für die Insulinresistenz ist der Insulin-Rezeptor, dessen Antennenfunktion bei der Resistenz für Insulin eingeschränkt ist und damit die Glucosezufuhr in die bedürftigen Zielzellen nicht mehr gewährleisten kann. In der Folge wird der Metabolismus der Glucose-bedürftigen Zellen beeinträchtigt, was zu schwerwiegenden Minderungen ihrer Funktionen führt. Durch die Gabe von Galactose können diese Minderfunktionen nun gebessert, wenn nicht gar aufgehoben werden. Der Grund für diese überraschende Wirkung des Schwesterzuckers der Glucose ist die Insulin-unabhängige Aufnahme von Galactose durch den Glucosetransporter GluT-3. Galactose kann nach ihrer Aufnahme durch ubiquitäre Enzymsysteme, in Glucose umgewandelt werden. Die Klippe des Insulin-abhängigen GluT-4 ist damit umschifft, und der Zellstoffwechsel kann sich durch die über Galactose wieder vorhandene Glucose normalisieren.
Galactose und Morbus Alzheimer
In den letzten Jahren wurden in großer Häufung wichtige molekular-biologische Befunde zu cerebralen Veränderungen beim M. Alzheimer beschrieben: Beschreibung des beta-Amyloids und seiner Vorstufen, die alpha-, beta- und gamma-Sekretasen, Plaques, Fibrillen, Tangles, um nur einige zu nennen. Durch diese wichtigen Erkenntnisse trat ein lange bekannter pathiophysiologisch wichtiger Befund in den Hintergrund: der verminderte Glucose-Stoffwechsel in den Hirnzellen von Alzheimer-Patienten. Dieser Befund aus dem Arbeitskreis von S. Hoyer (1982), der in folgenden Publikationen vertieft wurde (Hoyer und Lannert, 1999; Frölich et al., 1999; Hoyer, 2004), bildete die Grundlage für die neue Sicht des M. Alzheimer als Diabetes mellitus Typ III (Gerozissis, 2003, de la Monte, 2005 und Salkovic-Petrisic, 2006). Sie erkannten eine gestörte Funktion des Insulin-Rezeptors und stellten ihn in den Vordergrund der Patho-genese des M. Alzheimer. Durch die gestörte Insulinfunktion wird auch ein oxidativer Stresszustand induziert (de la Monte und Wands, 2006). Eine eindrucksvolle Stütze für die Bedeutung eines intakten Insulin-Rezeptors bei M. Alzheimer zeigten Salkovic-Petrisic et al. (2006) in Tierversuchen, in denen sie den Insulin-Rezeptor von Hirnzellen durch intrathekale Gabe von Streptozotocin ausschalteten (diese Substanz wird auch bei systemischer Gabe zur Erzeugung eines "gewöhnlichen" Diabetes mellitus Typ II verwandt). Mit diesem Vorgehen schalteten sie Gedächtnisfunktionen in den Rattenhirnen aus. Diese Gedächtnisfunktionen gingen jedoch nach Streptozotocingabe nicht verloren, wenn den Tieren während der Versuchszeit Galactose im Trinkwasser verabreicht wurde. Diese Befunde sind eine wesentliche Stütze für das Diabetes-mellitus-Typ III-Modell des M. Alzheimer und darüberhinaus für eine neue Behandlungsform des M. Alzheimer, bei der eine ähnliche Strategie angewandt wird wie beim Diabetes mellitus Typ II (siehe oben): Supplementierung der Nahrung mit Galactose, die wiederum Insulin-unabhängig über GluT-3 in die Hirnzellen geschleust und dort zu Glucose metabolisiert wird.
Galactose bei hepatischer Encephalopathie
Die Leber ist das wichtigste Organ im tierischen Organismus für die Entgiftung metabolisch entstandener oder exogen zugeführter Gifte (Biotransformationssystem). Eines der Gifte ist Ammoniak, der beim Umbau von Aminosäuren während der Gluconeogenese (=GlucoseNeubildung aus Nicht-Kohlenhydraten) entsteht. Diese leberspezifische Funktion dient der ausreichenden Versorgung des Gehirns und der Erythrocyten mit dem Energiesubstrat Glucose. Bei diesem Vorgang werden Ammoniakäquivalente beim Abbau von Glutamin frei. Über den Harnstoffzyklus (ebenfalls leberspezifischer Stoffwechselweg) erfolgt die Entgiftung des Ammoniak. Bei gestör-ter Leberfunktion (chronischer Alkoholismus, fortgeschrittene Lebercirrhose, Hepatom) kann dieser hochtoxische Ammoniak durch die geschädigte Leber nicht mehr entgiftet werden und penetriert durch alle Membranen wie auch durch die Blut-Hirn-Schranke in die Zellen. Die toxische Wirkung des Ammoniak auf die Zellen des Gehirns führt zu Einschränkungen der Hirnfunktionen, zur hepatischen Encephalopathie. Sie äußert sich in verschiedenen Schweregraden. Es ist durchaus vorstellbar, dass Ammoniak auch die Insulin-Rezeptorfunktion beeinträchtigt. Es konnte gezeigt werden, dass fortgeschrittene Fälle von hepatischer Encephalopathie durch die Gabe von Galactose in erstaunlich rascher Zeit gebessert oder geheilt werden können, schneller als durch die übliche Glucose-Infusion (Büchsel et al., unveröffentlicht). Tierexperimentell konnte nachgewiesen werden, dass Galactose besonders im Gehirn von Ratten in Aminosäuren umgewandelt wird. Dazu sind letztlich Ammoniakäquivalente notwendig, d. h. es kommt zu einer endo-genen Entgiftung im Gehirn nach Galactose-Gabe (Roser, 1991).
Galactose bei Glucose-intoleranten Frühgeborenen
Bei Glucose-intoleranten frühgeborenen Kindern normalisierte sich die Blutglucose-Konzentration rasch nach der Behandlung mit Galactose-haltigen Glucoseinfusionen (Sparks et al., 1982). Sehr wahrscheinlich wird der Kohlenhydrat- und Energiestoffwechsel in den verantwortlichen Regulationszentren normalisiert, sodass diese ihre normale Funktion wieder aufnehmen können. Sehr wahrscheinlich kommt auch hier die kurative Wirkung über die Insulin-unabhängige Aufnahme von Galactose in die für die Regulation verantwortlichen Hirnareale zustande.
Galactose bei M. Parkinson
Das morphologische Substrat bei M. Parkinson ist die Substantia nigra. Biochemisch steht im Vordergrund die verminderte Synthese von 3,4-Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA) aus L-Tyrosin. DOPA ist der Vorläufer für Dopamin, das seine Wirkung in postganglionären Neuronen erfüllt. Kürzlich ist es gelungen, einen Defekt des Parkin aufzudecken, einem Enzym im Ubiquitin-abhängigen Proteinabbau-weg. Vor kurzem konnte gezeigt werden, dass das Schlüsselenzym der L-DOPA-Synthese, die Aktivität der mitochondrialen Tyrosin-3-monooxygenase durch die O-glycosidische Anheftung von N-Acetylglucosamin (O-GlcNAc-Bildung) gehemmt wird (Bork et al., 2007). Als gegenwärtige Therapie der Wahl gilt die Substitution mit L-DOPA. Bei einer Reihe von M. Parkinson-Patienten wurde überraschend eine günstige Beeinflussung des Krankheitsverlaufs durch mehrwöchige Gabe von Galactose erzielt (K. Mosetter, unveröffentlicht). Als zugrundeliegenden Mechanismus könnte die Verminderung der O-GlcNAc-Bildung oder die Induktion der Biosynthese von Enzymen der Dopamin-Synthese in Frage kommen.
Galactose bei Postaggressionssyndrom
Das Postaggressionssyndrom steht in einer Reihe mit dem Burnout-Syndrom. Die Zellen des ZNS stehen in einem metabolischen Stresszustand. Es ist denkbar, dass in dieser Stoffwechselsituation eine Minderfunktion des Insulin-Rezeptors besteht, mit der Folge, dass weniger Glucose in die Zellen des ZNS transportiert wird. Auch hier stellt Galactose das wirkungsvolle, zur Glucose alternative Energiesubstrat dar.
Referenzen
Adamson, J., & Marcus, D. M.: Carbohydr. Res. 22, 257 (1972).
Ashwell, G., & Harford, J.: Ann. Rev. Biochem. 51, 531 (1982).
Barber, A. J., & Rose, S. P.: Behav. Neural. Biol. 56, 77 (1991).
Barondes, S. H., Castronovo, V, Cooper, D. N., Cummings, R. D., Drickamer, K., Feizi, T., Gitt, M. A., Hirabayashi, J., Hughes, C., Kasai, K., et al.: Cell 76, 597 (1994).
Berzelius, J. J.: Jahresber. Fortschr. Phys. Wiss. 7, 231 (1828).
Bierry, H: Compt. Rend. Soc. Biol. 101, 67 (1929).
Bork, K., Kannicht, C., Nöhring, S., Reutter, W., Weidemann, W., Hart, G. W., & Horstkorte, R.: J. Neurosci. Res. im Druck (2007).
Büchsel, R., Hassels-Vischer, B., Tauber, R., & Reutter, W.: Eur. J. Biochemistry 111, 445 (1980).
Clamp, J. R. L., Hough, J. L., Hickson, R., & Whistler, L.: Advances Carbohydrate Chem. 16, 159 (1961).
Darwin, C: Experiments Establishing a Criterion between Mucaginous and Purulent Matter. Edinburgh (1778).
De la Monte, S. M., & Wands, J. R.: J. Alzheimers Dis. 7, 45 (2005).
De la Monte, S. M., & Wands, J. R.: J. Alzheimers Dis. 9, 167 (2006).
Dennis, J. W., Lafertܩ, S., Waghorne, C., Breitman, M. L., & Kerbel, R. S.: Science 236, 582 (1987).
Decker, K. & Keppler, D.: Prog. Liver Dis. 4, 183 (1972).
Egge, H.: Bull. Soc. Chim. biol. 42, 1429 (1960).
Eichwald, E.: Ann. Chem. Pharm. 134, 177 (1865).
Fischer, E., & Armstrong, E. F.: Ber. dtsch. chem. Ges. 35, 3144 (1902).
Frölich, L., Blum-Degen, D., Riederer, P., & Hoyer, S.: Ann. N. Y. Acad. Sci. 893, 290 (1999).
Fukuda, H., Matsuzawa, T., Tada, M., Takahashi, T., Ishiwata, K., Yamada, K., Abe, Y., Yoshioka, S., & Sato, T.: Eur. J. Nucl. Med. 11 (1986).
Galanos, C., Freudenberg, M. A., Reutter, W.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 76, 5939 (1979).
Gerozissis, K.: Cell Mol. Neurobiol. 23, 1 (2003).
Gibbons, R. A., Morgan, W. T. J., & Gibbons, M.: Biochem. J. 60, 428 (1955).
Glinskii, O. V., Huxley, V. H., Glinsky, G. V., Pienta, K. J., Raz, A., & Glinsky, V. V.: Neoplasia 7, 522 (2005).
Gottschalk, A.: Glycoproteins. BBA Library 5 Part A, Elsevier Publ. Comp., Amsterdam (1972).
Gross, V., Hull, W. E., Berger, U., Andus, T., Kreisel, W., Gerok, W., & Keppler, D.: Biochem. J. 285, 821 (1992).
Grün, B. R., Berger, U., Oberdorfer, F., Hull, W. E., Ostertag, H., Friedrich, E., Lehmann, J., & Keppler, D.: Eur. J. Biochem. 190, 11 (1990).
Harding, V. J., & Grant, G. A.: J. Biol. Chem. 99, 629 (1933).
Henle, B.: De Muco et Morbis a Muco Oriundis, Leiden (1790).
Henze, J.: Z. Bot. 47, 42 (1959).
Hirohashi, N., Vilela-Silva, A. C., Mourao, P. A., & Vacquier, V. D.: Biochem. Biophys. Res. Comun. 298, 403 (2002).
Hoffbauer, C. H.: De ignobili Muco Ingrato Multorum Nobilium Hospite. Italae, Magdeburg (1734).
Hoyer, S., & Lannert, H.: Ann. N. Y. Acad. Sci. 893, 301 (1999).
Hoyer, S.: Arch. Gerontol. Geriatr. 1, 195 (1982).
Hoyer, S.: Eur. J. Pharmacol 490, 115 (2004).
Hunter, S. J., & Garvey, W. T.: Am. J. Med. 105, 331 (1998).
Isselbacher, K. J., Anderson, E. P., & Kalckar, H. M.: Science 123, 635 (1956).
Keates, S. E., Tarlyn, N. M., Loewus, F. A., & Franceschi, V. R.: Phytochemistry 53, 433 (
Klenk, E., & Gielen, W.: Bull. Soc. Chim. biol. 42, 1395 (1960).
Kosik, J., Gil, J., Szmigielski, S., Beuth, J., & Pulverer, G.: Anticancer Res. 17, 1411 (1997).
Kosterlitz, H. W.: Biochem. J. 31, 2217 (1937).
Kubicek, R., & Santavy, F.: Bull. Soc. Chim. biol. 40, 1603 (1958).
Kuhn, R., & Löw, I.: Chem. Ber. 82, 479 (1949).
Kuhn, R., Baer, H., & Gauhe, A.: Chem. Ber. 88, 1135 (1955).
Laing, W. A., Wright, M. A., Cooney, J., Bulley, S. M.: Poc. Natl. Acad. Sci. USA 104, 9534 (2007).
Landau, B. R., Laszlo, J., Stengle J., & Burk, D.: J. Natl. Cancer Inst. 3, 475 (1958).
Leloir, L. F.: Arch. Biochem. Biophys. 33, 186 (1951).
Lippmann, E. O.: Ber. dtsch. chem. Ges. 43, 3611 (1910).
Loch, N., Geilen, C. C., Spörndle, I., Oberdorfer, F., Keppler, D., Tauber, R., & Reutter, W.: FEBS Lett. 294, 217 (1991).
Lorleberg, J. C. C.: Physiologia Muci Primarum Viarum, Wittenberg (1789).
Makepace, A. W., Fremont-Smith, F., Dailey, M. E., Carrol, M. P.: Surgery, Gynecol. Obstetr. 53, 635 (1931).
Malyoth, G., Stein, H. W., Hörmann, E., & Schuler, R.: Experientia (Basel) 9, 70 (1953).
May, F.: J. Biol. 92, 325 (1932).
Meyer, K., Smyth, E. M., & Palmer, J. W.: J. Biol. Chem. 119, 73 (1937).
Montreuil, J., & Boulanger, P.: C. R. hebd. SÜ©ances Acad. Sci. 236, 337 (1953).
Morell, A. G., Irvine, R. A., Sternlieb, I., Scheinberg, I. H., & Ashwell, G.: J. Biol. Chem. 243, 155 (1968).
Nagai, K.: Yakugaku Kenkyu (Jap. J. Pharm. Chem.) 32, 617 (1960).
Nakahara, S., Hogan, V., Inohara, H., & Raz, A.: J. Biol. Chem. 281, 39649 (2006).
Nordin, J. H., & Hanson, R. G.: J. Biol. Chem. 238, 489 (1963).
Oshima, T., & Tollens, B.: Ber. dtsch. chem. Ges. 34, 1422 (1901).
Rayon, C., Cabanes-Macheteau, M., Loutelier-Bourhis, C., Salliot-Maire, I., Lemoine, J., Reiter, W. D., Lerouge, P., & Faye, I.: Plant Physiol. 119, 725 (1999).
Reaven, G. M., Silvers, A., & Farqhar, J. W.: Diabetes 19, 571 (1970).
Reuhs, B. L., Glenn, J., Stephens, S. B., Kim, J. S., Christie, D. B., Glushka, J. G., Zablackiis, E., Albersheim, P., Darvill, A. G., & OÂŽNeill, M. A.: Planta 219, 147 (2004).
Reutter, W., Lesch, R., Keppler, D., & Decker, K.: Naturwissenschaften 55, 497 (1968).
Richter, P., Pohle, W., Grecksch, G., Smalla, K. H., Jork, R., & Matthies, H.: Psychopharmacology (Berl.) 104, 279 (1991).
Riffart, W., Decker, P., & Wagner, H.: Arch. Gynäkol. 181, 607 (1952).
Roser, M.: Diss. FB Humanmedizin, FU Berlin (1991).
Salkovic-Petrisic, M., Tribl, F., Schmidt M., Hoyer S., Riederer, P.: J. Neurochem. 96, 1005 (2006).
Sato, T., & Furukawa, K.: J. Biol. Chem. 2007 [Epub ahead of print July 26 as doi:10.1074].
Schlamowitz, M.: J. Biol. Chem. 188, 145 (1951).
Smirnoff, N.: Vitam. Horm. 61, 241 (2001).
Smith, D. F., & Keppler, D. O.: Eur. J. Biochem. 73, 83 (1977).
Sørensen, S. P. L., & Hauggard, G.: Biochem. Z. 260, 247 (1933).
Sparks, J. W., Avery, G. B., Fletcher, A. B., Simmons, M. A., & Glinsmann, W. H.: J. Pediatr. 100, 255 (1982).
Spik, G., Bayard, B., Fournet, B., Strecker, G., Bouquelet, S., & Montreuil, J.: FEBS Lett. 50, 296 (1975).
Trucco, R. E., Caputto, L., Leloir, F., Mittelman, N.: Arch. Biochemistry 18, 137 (1948).
Venkataraman, R., & Reithel, F. J.: Arch. Biochem. Biophysics 75, 443 (1958).
Wallenfels, K., & Kurz, G.: Biochem. Z. 335, 559 (1962).
Wallenfels, K., Bernt, E., & Limberg, G.: Liebigs Ann. Chem. 584, 63 (1953).
Warburg, O., & Negelein, E.: Biochem Z. 214, 64 (1929).
Warburg, O., Geissler, A.-W., & Lorenz, S.: Hoppe SeylerÂŽs Z. physiol. Chem. 348, 1686 (1967).
Watkins, W. M., & Hassid, W. Z.: Biochem. Biophys. Res. Commun. 5, 260 (1961).
Watkins, W. M., & Hassid, W. Z.: J. Biol. Chem. 237, 1432 (1962).
Whittler, E. O.: Chem. Reviews 2, 85 (1926).
Willats, W. G. T., & Knox, J. P.: Plant J. 9, 919 (1996).
Winterstein, E.: Ber. dtsch. chem. Ges. 31, 1571 (1898).
Yamashita, K., Okkura, T., Tachibana, Y., Takasaki, S., & Kobata, A: J. Biol. Chem. 259, 10834 (1984).
Zusammenfassende Arbeiten:
Fischer, W., & Weinland, H.: Stoffwechsel der Galaktose, Thieme, Stuttgart (1965).
Gottschalk, A. (Hrsg,): Glycoproteins, their composition, structure, and function. BBA Library Vol. 5, Elsevier, Amsterdam (1966).
Ginsburg, V., & Robbins, P.: Biology of Carbohydrates. Vol. 2, John Wiley & Sons, New York (1984).
Montreuil, J., Vliegenthart, J. F. G., & Schachter, H. (Hrsg.): Glycoproteins, Elsevier, Amsterdam (1995).
english
Kommentar